急性下肢骨折合并深静脉血栓形成患者治疗后凝血指标的变化

张蕴鑫 刘建龙 贾 伟 田 轩 蒋 鹏 程志远 李金勇 刘 笑

北京积水潭医院血管外科，北京 100035

急性下肢骨折的患者合并深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是骨科常见并发症[1]，由于其存在较高的发病率而引起广泛重视。对于急性下肢骨折合并DVT患者常见治疗方法有抗凝、经导管接触性溶栓治疗（catheter-directed thrombolysis，CDT）及机械血栓清除术等[2]。美国胸科医师学会第10版指南[3]推荐对于急性DVT，症状时间＜14 d，一般状况良好，预期生存期＞1年并且出血风险低的患者可考虑行CDT治疗。目前研究证实，CDT能有效清除血栓，但建议纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）＜1 g/L时停用溶栓药物，避免出现严重出血[4]，但对于尿激酶联合CDT治疗时有关体内各项凝血指标的变化鲜有报道。因此本研究探讨监测凝血指标变化在CDT治疗急性下肢骨折合并DVT的应用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2020年6月北京积水潭医院收治的急性下肢骨折患者的临床资料。纳入经彩色多普勒超声或造影诊断急性DVT患者。排除标准：（1）不宜行溶栓治疗者（包括颅内出血、蛛网膜下腔出血、脊髓神经损伤，椎管内外伤或手术、动脉瘤、有出血倾向的肿瘤、10 d内曾有胸外按压史、严重未得到控制的高血压、有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动静脉畸形史、严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化、门脉高压及活动性肝炎、脑卒中史等）；（2）女性合并妊娠者；（3）体重＜50 kg或＞80 kg者（因使用溶栓药物药量固定）。根据纳入与排除标准，共纳入102例患者，男60例，女42例；年龄21～78岁，平均（42.3±0.6）岁。根据治疗方式不同分为联合组（n＝51，CDT联合抗凝治疗）和抗凝组（n＝51，单纯抗凝治疗）。联合组，男性25例，女性26例，平均年龄（41.5±0.4）岁；抗凝组，男性29例，女性22例，平均年龄（43.3±0.5）岁。两组患者临床特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

联合组患者采用Seldinger技术穿刺腘静脉或股静脉，根据血栓范围选择合适长度的溶栓导管直接置于血栓内，每日给予尿激酶（50万U溶于500 ml生理盐水）泵入治疗，每次泵入时间2 h，共使用3 d；同时每12 h皮下注射依诺肝素钠注射液0.4 ml行抗凝治疗，共14 d。抗凝组患者每12 h皮下注射依诺肝素钠注射液0.4 ml，共14 d。

1.3 观察指标

联合组患者在治疗前、治疗后3 d和治疗7 d空腹抽取静脉血2.7 ml，检测凝血指标[D-二聚体、Fib及纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product，FDP）]；抗凝组患者于治疗前和治疗后7 d抽血检测相同凝血指标。统计治疗期间并发症发生情况（出血、肺栓塞和死亡）。

1.4 统计学方法

应用Stata 15.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；不同时间点比较采用重复测量方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血指标比较

治疗前，两组患者D-二聚体、Fib和FDP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者D-二聚体、Fib和FDP水平均低于治疗前；抗凝组患者的Fib 高于联合组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者凝血指标比较（±s）

表1 治疗前后两组患者凝血指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

指标 时间 联合组（n＝51）抗凝组（n＝51） t值 P值D-二聚体（mg/L）治疗前 9.15±7.23 9.81±4.94 1.9080.059治疗后7 d 4.31±3.46* 4.48±3.45*0.2480.805 Fib（mg/dl）治疗前 408.35±112.36426.80±129.824.9270.445治疗后7 d 352.96±122.44* 399.06±94.16*2.1310.036 FDP（μg/ml）治疗前 23.49±22.18 26.06±11.612.1190.062治疗后7 d 10.38±8.15* 10.65±7.48*0.1740.862

2.2 凝血指标变化比较

不同时间点，联合组患者凝血指标变化比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；进一步两两比较，治疗后3 d D-二聚体和FDP表达水平最高，治疗后7 d Fib表达水平高于治疗后3 d，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 联合组患者不同时间的凝血指标变化比较 （±s）

表2 联合组患者不同时间的凝血指标变化比较 （±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后3 d比较，bP＜0.05

时间 D-二聚体（mg/L） Fib（mg/dl） FDP（μg/ml）治疗前 9.15±7.23 408.35±112.36 23.49±22.18治疗后3 d 19.40±11.23a 302.41±98.66a 56.34±47.46a治疗后7 d 4.31±3.46a b 352.96±122.44a b 10.38±8.15a b F值 47.716 11.502 30.512 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 并发症情况

治疗期间，两组患者均未发生大出血、肺栓塞和死亡等并发症。

3 讨论

由于北京积水潭医院为创伤和烧伤救治中心，收治较多急性严重下肢骨折患者，急性期多数患者需卧床休养易发生DVT。骨折后卧床、活动受限等导致静脉血流瘀滞引起的组织水肿严重影响静脉回流，因此骨折作为DVT的始动因素。严重创伤后机体通常伴随纤维蛋白溶解，而过度的纤维蛋白溶解会加重病情，严重者甚至致死，严重损伤合并低血压导致凝血失衡，可表现为高纤溶状态、纤维蛋白原快速减少等。此时患者进行溶栓治疗，需密切监测凝血指标如D-二聚体、Fib和FDP表达水平，纤溶酶降解Fib，产生D-二聚体和FDP，可以通过观察三者动态变化来判断血栓溶解情况。CDT治疗能快速且直接溶解血栓，增加与血栓接触时间，且局部溶栓药物浓度较高，减少对全身系统的影响[4]。然而慢性下肢静脉血栓治疗时完全无法溶解，或只能部分溶解，因此本研究纳入急性期DVT患者。

联合组患者治疗后3 d D-二聚体表达水平最高，D-二聚体此时升高是由于血栓与尿激酶接触时激活纤溶酶，降解Fib产生D-二聚体。治疗后7 d降低D-二聚体和FDP水平，提示溶栓治疗有效；两组患者在治疗7 d后，D-二聚体表达均低于治疗前，差异有统计学意义，随着血栓溶解，静脉血流恢复通畅，泵入的尿激酶被血流快速带走，造成残余血栓周围尿激酶浓度下降，纤维蛋白裂解减少，故D-二聚体下降[5]。D-二聚体在抗凝治疗基础上会随时间延长而下降，治疗3 d时溶栓继发的纤溶亢进使D-二聚体升高，而溶栓继发的纤溶亢进在治疗7 d内作用消失，因此下肢DVT患者在常规抗凝治疗基础上行CDT治疗后机体高凝状态改善。

Fib是由肝脏合成的凝血因子，其浓度升高常见于高凝、血栓形成等，因此作为CDT治疗后监测出血的首选指标[6-7]。纤溶酶不仅使血栓中纤维蛋白裂解产生D-二聚体，也降解血循环中Fib，导致Fib迅速降解，因此Fib下降速度增快[8-9]；对D-二聚体水平较高的患者需密切关注Fib下降，若Fib过快下降需警惕出血可能[10]。本研究结果显示，治疗后7 d Fib表达水平高于治疗后3 d，差异有统计学意义，表明溶栓继发的纤溶亢进在治疗7 d内作用消失。

FDP是在纤溶酶的作用下，纤维蛋白原或纤维蛋白分解产物的总称。FDP包括交纤维蛋白复合体及单体的降解产物，其中复合体的降解产物包括D-二聚体等，水平升高提示机体内纤溶的活性亢进[11]。D-二聚体作为FDP的组成，数值应小于FDP，D-二聚体和FDP通常同时增高[12]。FDP是纤溶系统被激活的标志物，检测特异性强；D-二聚体是血栓溶解的标志物，检测的灵敏度高，但特异度弱[13]。FDP增高程度较为明显，其原因是由于体内大量纤溶酶被激活，对纤维蛋白原进行分解，产生大量FDP所致[14]。

与抗凝组相比，联合组患者治疗后7 d的FDP和D-二聚体水平比较，差异无统计学意义，表明联合治疗与抗凝治疗相比，1周后患者溶栓继发的纤溶亢进基本消失。目前凝血检查均属于被动检测，新型检验项目的开展能更积极主动地监测凝血变化[15]。截至目前，下肢骨折患者的纤溶活性及其在溶栓治疗后变化的研究还较少，未来可以进一步研究溶栓治疗对于新型血栓分子标志物的影响。本研究为回顾性研究，还需要大规模临床试验研究；依据经验而选择的尿激素使用剂量对结果也造成一定偏倚。

综上所述，急性下肢骨折合并DVT的患者使用尿激酶联合CDT治疗，需密切监测凝血指标如D-二聚体、Fib等变化，有助于判断溶栓效果，是指导溶栓治疗的重要指标。