十二指肠乳头结石嵌顿并发急性胆石性胰腺炎的危险因素：病例对照研究

王奥，李宁，王震宇，张莉，赵卫川25

（1.天津医科大学研究生院，天津300070；2.天津市南开医院肝胆胰外三科，天津300100；3.天津市南开医院内镜中心，天津300100）

急性胆石性胰腺炎（AGP）是外科常见急腹症之一，是我国急性胰腺炎的主要病因[1-3]。结石嵌顿导致胆胰管通道梗阻是其主要病因[4-5]。笔者回顾了天津市南开医院内镜中心收治的249例十二指肠乳头结石嵌顿病例，以探究十二指肠乳头结石嵌顿并发AGP的相关危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用回顾性病例对照研究方法，收集2009年1月—2018年12月在天津市南开医院经内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）诊治的胆总管结石嵌顿在十二指肠乳头患者的临床资料。共纳入249例患者，男145例，女104例；年龄[66.0（54.5，77.0）]岁。ERCP前确诊并发AGP者为胰腺炎组（146例），无AGP者为非胰腺炎组（103例）。

纳入标准：十二指肠乳头部结石嵌顿；既往未行内镜下乳头括约肌切开术（EST）。排除标准：围手术期病历资料、影像资料不全者；胰石嵌顿者。

1.2 十二指肠镜检查和治疗 患者取左侧俯卧位，给予清醒镇静或全身麻醉，十二指肠镜进至十二指肠降段后观察十二指肠乳头张力和乳头开口类型。依据胆总管结石嵌顿于十二指肠乳头部位及内镜操作医生的能力，选择常规弓形切开刀行EST和（或）针状切开刀括约肌切开（NKS），明确结石嵌顿诊断及结石嵌顿部位。切开后移除嵌顿结石，用操作附件上的标尺测量结石大小（弓形切开刀前端第一标记和针状切开刀前端标记均为5 mm），完成胆道造影并测量胆总管直径，诊断胆总管近端有无结石。经导丝放置鼻胆管引流（ENBD），必要时放置胰管内支架（ERPD）。

1.3 观察指标及诊断标准

1.3.1 观察指标（1）临床因素：黄疸、血清肝酶学[碱性磷酸酶（ALP）、谷丙转氨酶（ALT）、谷氨酰转移酶（GGT）]、血脂（血清甘油三酯、总胆固醇）、是否合并急性胆管炎和ERCP诊治前住院时间。（2）病理因素：十二指肠乳头张力状态、乳头开口类型、结石嵌顿部位、嵌顿结石大小、胆总管直径和是否存在胆总管近端结石。

1.3.2 诊断标准 （1）AGP的诊断依据2012年修订的亚特兰大急性胰腺炎国际共识及中国急性胰腺炎诊治指南（2019年，沈阳）[6-7]。（2）黄疸、肝功能异常及急性胆管炎的诊断根据东京指南2018[8]。（3）高脂血症为血清甘油三酯≥2.3 mmol/L和（或）血清总胆固醇≥6.2 mmol/L[9]。（4）镜下诊断均依据内镜操作记录以及2名内镜专家对所有病例图像及（或）录像资料的进一步盲法回顾评定。评定指标包括：①乳头开口形态，参考《ERCP基本技术与临床应用》[10]分为点圆状（包括绒毛型、颗粒型和硬化单孔型）或纵裂状开口（包括裂口型和纵口型）。②十二指肠乳头张力状态（高张力为十二指肠乳头整体隆起于肠壁外且乳头局部水肿、增宽）。③结石嵌顿乳头近端或远端（远端为乳头开口处可见结石）。④嵌顿结石大小的诊断。（5）胆总管直径（≥1 cm、<1 cm）、合并胆总管近端结石的诊断数据来源于ERCP操作记录。

1.4 统计学处理 应用SPSS 24.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以±s表示，偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较行独立t检验或Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用χ2检验。将单因素分析结果有意义（P＜0.1）的变量筛选赋值后行多因素二分类Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 两组患者性别、年龄、体重指数、基础疾病（高血压、糖尿病）、合并胆囊结石、影像学诊断胆总管结石之间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 胰腺炎组与非胰腺炎组一般资料比较[±s，M（Q1，Q3)]Tab 1 Comparison of general data of AGPgroup and non-AGPgroup[±s，M（Q1，Q3)]

表1 胰腺炎组与非胰腺炎组一般资料比较[±s，M（Q1，Q3)]Tab 1 Comparison of general data of AGPgroup and non-AGPgroup[±s，M（Q1，Q3)]

注：#为内镜逆行胰胆管造影术；BMI：体重指数；AGP：急性胆石性胰腺炎；ERCP：内镜逆行胰胆管造影术

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2.2 观察指标 胰腺炎组和非胰腺炎组黄疸、急性胆管炎和高脂血症者比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），肝功能异常者比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。两组高张力乳头、点圆状乳头开口和乳头远端结石嵌顿者比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），嵌顿结石大小、胆总管直径和合并胆总管近端结石者比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表2 胰腺炎组与非胰腺炎组临床因素比较Tab 2 Comparison of clinical factorsof AGPgroup and non-AGPgroup

表3 胰腺炎组和非胰腺炎组病理因素比较Tab 3 Comparison of pathological factorsof AGPgroup and non-AGPgroup

2.3 Logistic回归分析 单因素Logistic分析结果见表4，多因素二分类Logistic回归显示黄疸、急性胆管炎、高脂血症和点圆状乳头开口是胆总管结石嵌顿在原始十二指肠乳头患者中并发AGP的危险因素（均P＜0.05），见表5。

表4 观察指标二分类单因素Logistic回归Tab 4 Univariatebinary Logistic regression of observation indexes

表5 观察指标二分类多因素Logistic回归Tab 5 Multivariatebinary Logistic regression of observation indexes

3 讨论

研究显示，AGP的病理过程大致可以归结于胆结石移行至胆总管远端造成十二指肠乳头暂时性或持续性梗阻，进而导致胰液排空受阻[11-13]。当胆总管内结石下移嵌顿在胆总管壁内段或胆胰管共同通道时，理论上都会认为结石对胰液流出道机械性、持续性的打击应该立即解除，否则会引发AGP，这种状况也是急诊ERCP的绝对适应证，但在临床上经内镜医生证实的结石嵌顿病例并未全部导致临床医生所担心的结果。为了进一步明确嵌顿结石与AGP的关系，寻找是否存在其他危险因素，笔者对249例患者临床表现、嵌顿结石特征及乳头局部解剖等因素进行了多元回归分析，旨在为临床医生在面对AGP高风险人群时能够更加稳妥、合理、有效地选择干预措施。

十二指肠乳头结石嵌顿患者临床上往往先表现为肝功能异常和梗阻性黄疸。本研究显示，98.4%（245/249）的患者存在肝功能异常，81.5%（203/249）存在梗阻性黄疸。胆总管内结石在下移直至嵌顿在十二指肠乳头的过程中，结石越大、胆总管直径越细、十二指肠乳头越小的患者越容易在结石嵌顿早期出现肝功能异常和梗阻性黄疸。随着胆管梗阻的持续加重，胆道压力的上升，急性胆管炎也就随之出现。本研究提示，急性胆管炎是结石嵌顿并发AGP的危险因素（P＜0.05）。指南建议乳头部结石嵌顿且有急性胆管炎的AGP患者在入院24 h内行ERCP[6]。如何确定没有急性胆管炎的结石嵌顿患者并发AGP的风险，并针对高危患者尽早实施ERCP+EST是临床医生关注的问题。本研究提示，结石嵌顿患者早期出现的肝功能异常对预测AGP的发生及进一步指导ERCP诊疗没有意义，而合并梗阻性黄疸是AGP发生的危险因素（P＜0.05），临床中对合并黄疸的患者也应给予同样重视，可考虑入院24 h内行ERCP。

近年来，我国高甘油三酯血症引起的急性胰腺炎明显增多，在这些胰腺炎患者中，高脂血症是否会导致十二指肠乳头发生相关的病理改变目前还没有相关研究，但血清甘油三酯水平过高会加重AGP严重程度、摄入饱和脂肪及胆固醇过多增加罹患AGP风险等方面的研究已有文献报道[14-15]。Zeng等[16]进行了Logistic回归分析，结果指出血清甘油三酯水平升高是AGP预后的独立预测因素。高脂血症是本研究中结石嵌顿并发AGP的一项危险因素（P＜0.05）。笔者认为，即使本研究发现高脂血症是AGP发生的独立危险因素，但由于结石嵌顿患者在入院时可能存在循环血容量不足，当血清红细胞压积超过正常值上限时，可能会影响AGP合并高脂血症的诊断。因此，高脂血症与结石嵌顿并发AGP之间存在因果关系的结论尚存在局限性，但临床上仍需对发生十二指肠乳头结石嵌顿的高脂血症患者予以充分重视。

本研究提示AGP与乳头开口的形状具有相关性，点圆状开口是AGP的危险因素（P＜0.05）。本研究中，结石直径≤5 mm者在胰腺炎组最多，起初笔者怀疑内镜资料的可靠性，但在分析乳头开口因素后以上疑虑被解除。当结石嵌顿在点圆状开口近端时，即使≤5 mm的结石也会造成胆汁、胰液排出的共同受阻，在胆管和胰管互相交通状态下，共同通道与胰管间的压力差可以导致类似于胰管梗阻情况下的胰液排空障碍，随着胆管内压力不断升高，感染性胆汁可返流进胰管，进一步阻碍胰液排空。因此，十二指肠乳头结石嵌顿并发AGP的病因并非全部是胰管开口的机械性阻塞，也存在胰管开口功能性梗阻的可能[17]。

有研究指出十二指肠乳头梗阻时间与AGP严重程度呈正相关，梗阻在24 h内解除者胰腺病变大多数是可逆的[18-19]。结石嵌顿造成胰管梗阻可能是持久性、进行性的，为阻断胰腺损伤的进展，早期解除结石嵌顿性AGP患者胰腺导管阻塞是外科的治疗原则[17]。因此，结石嵌顿时间是决定ERCP急迫性的关键因素。本回顾性研究显示，AGP组在入院后1（0，2）d实施了ERCP+EST，该处理原则与中国急性胰腺炎诊治指南（2019年，沈阳）一致，而且无论是否合并急性胆管炎均在入院24 h便解除了胆道梗阻并实施了胆道引流。除乳头解剖因素和结石始动因素外，结石嵌顿时间是否与AGP发病相关也是笔者探讨的问题。在一些国外荟萃分析中将入院时间定义为梗阻时间，以此为标准笔者比较了两组患者入院后解除乳头梗阻时间。结果显示，AGP组ERCP时间早于非AGP组（P＜0.05），说明非AGP组患者入院后结石嵌顿时间更长2（0，4）d，从而初步认为结石嵌顿早期（48 h内）与AGP相关性不大。但鉴于无法明确定义结石嵌顿的初始时间，以上结论与国外相关研究一样，有待进行进一步评估以提高证据强度。尽管结石嵌顿早期可能与AGP发病无关，但笔者仍赞同Acostad等[20]的观点，无论是否存在急性胆管炎或AGP证据，十二指肠乳头持续梗阻均需在症状出现后48 h内解除，原因在于ERCP插管成功率更高及并发AGP可能性更小。

综上，对于十二指肠乳头结石嵌顿患者，黄疸、急性胆管炎、高脂血症和点圆状乳头开口是其并发AGP的危险因素。虽然早期ERCP+EST治疗乳头部结石嵌顿导致的AGP适应证已经确定，但笔者认为临床上诊断合并黄疸、急性胆管炎、高脂血症的乳头部结石嵌顿患者可能也需在入院24 h内实施内镜干预，对不具备内镜治疗条件的医院建议患者转诊。