非布司他对无症状高尿酸血症透析患者心脑血管事件及血清学指标的影响

梁霄，杨定位，武子霞，张笑笑，王盼

（1.天津医科大学骨科临床医院，天津300211；2.天津医院肾内科，天津300200；3.河北大学附属医院，保定071000）

对于终末期肾脏疾病患者而言，维持性血液透析是其主要的治疗方法，可以延缓肾功能衰竭患者的生命周期[1-2]。患者体内的尿酸水平持续升高，会进一步加重患者的肾功能损伤，可促进原发慢性肾脏疾病、尿毒症的疾病进展，并且高尿酸血症是全因死亡率和心血管事件的危险因素[3-4]。临床观察显示，部分维持性血透患者在治疗期间，由于肾功能减退、肾小球滤过率降低，可导致尿酸排泄减少，进而出现高尿酸血症。因此，应严防患者出现尿酸的蓄积及高尿酸血症的发生，特别是对于无症状高尿酸血症的监测预防。目前，临床对于高尿酸血症的治疗主要为饮食调整、多饮水、戒烟酒、碱化尿液、降尿酸药物等[5-6]。非布司他是近几年用于临床的一种新型的尿酸抑制剂，可用于高尿酸血症的治疗[7]。为此，本研究中采用前瞻性、单中心、随机对照法研究探讨非布司他对维持性血透伴高尿酸血症患者的治疗效果，着重观察对患者心脑血管并发症的改善效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 入选标准 收集2017年12月—2018年12月天津医院收治的维持性血透伴无症状高尿酸血症患者80例为研究对象，采用单中心、随机、开放、平行对照试验设计，患者按1∶1比例随机分配至非布司他试验组和空白对照组，每组各40例。患者均签署知情同意书，研究方案经天津医院伦理委员会批准。纳入标准：（1）维持性血液透析6个月以上患者。（2）符合2013年《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》[8]提出的无症状性高尿酸血症诊断标准，即正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血清尿酸水平，男性和绝经后女性＞420μmol/L（7.0 mg/dL），绝经前女性＞360μmol/L（6.0 mg/dL），且无痛风、尿路结石等临床症状发生。（3）患者年龄≥40岁，＜80岁。（4）无胃肠道疾病，可接受口服降尿酸药物治疗。

1.1.2 排除标准（1）本研究开始前3个月内曾参加过其他临床试验。（2）正在服用或本试验开始前4周内曾服用降尿酸药物：非布司他、别嘌醇、苯溴马隆、丙磺舒、尿激酶等。（3）同时服用硫唑嘌呤、巯嘌呤。（4）妊娠或哺乳期。（5）先天性心脏病或心肌梗死。（6）合并恶性肿瘤。（7）肝功能受损。（8）对非布司他过敏和（或）耐受。（9）基础资料、临床检测资料缺失或不完善。

1.1.3 脱落剔除标准（1）未按本方案的规定用药导致无法进行有效性和（或）安全性评价。（2）严重违背方案，同时使用其他降尿酸药物或影响尿酸代谢药物。

1.1.4 终止标准（1）受试者撤回知情同意，要求退出。（2）研究过程中受试者发生妊娠事件。（3）出现严重不良反应。（4）研究者认为其他有必要退出研究的情况。

1.2 治疗方案 对照组行常规降压，纠正贫血，纠正脂质代谢紊乱，控制甲状旁腺功能亢进症，控制高磷等治疗。试验组在对照组常规治疗的基础上，应用非布司他片（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字H20130058，规格：40 mg/片）控制血清尿酸水平低于8.0 mg/dL，起始剂量为20 mg，隔日1次，非透析日服用；维持2周后，对血尿酸（SUA）仍高于8.0 mg/dL者，剂量可增至40 mg，隔日1次。

1.3 评价指标 对两组患者进行为期1年的随访观察，比较两组随访期间的心脑血管终点事件，包括心血管事件发生率、因心血管事件再住院率、脑血管事件发生率、因脑血管事件再住院率、全因死亡率等指标。于治疗开始前、治疗结束后采集患者的空腹静脉血约5 mL，加入到含有肝素的抗凝管中，经GT10-1型台式高速离心机（德国西格玛公司）离心分离，转速5 000 r/min，离心5 min，离心半径5 cm，分离得到血清样本，采用BS-2000M型全自动生化分析仪（深圳迈瑞医疗科技有限公司）检测患者的血清学指标，包括血糖（GLU）、SUA、血肌酐（Scr）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平。采用酶联免疫吸附试验法检测患者的血管内皮功能指标，包括一氧化氮（NO）、血管内皮素-1（ET-1）、髓过氧化物酶（MPO）水平，并进行组间对比。检测仪器为ER504型多功能酶标仪（上海英诺华医疗科技有限公司），检测试剂盒购置于德国默克索兰诺公司。最后，对两组患者治疗期间不良反应发生率进行统计对比。

1.4 统计学处理 以SPSS22.0分析处理试验数据，试验数据符合正态分布检验，血清学指标等计量资料以±s表示，两组间均数比较采用t检验，不良事件发生率等计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料对比 试验组、对照组性别、年龄、病程等一般资料对比差异无统计学意义，组间具有可比性（均P>0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料对比[±s，n（%）]Tab 1 Comparison of general information of thetwo groupsof patients[±s，n（%）]

表1 两组患者一般资料对比[±s，n（%）]Tab 1 Comparison of general information of thetwo groupsof patients[±s，n（%）]

注：BMI：体重指数

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2.2 心脑血管终点事件对比 在为期1年的随访中，试验组心血管事件发生率、因心血管事件再住院率、脑血管事件发生率、因脑血管事件再住院率、全因死亡率均低于对照组（均P<0.05），见表2。

表2 心脑血管终点事件对比[n（%）]Tab 2 Comparison of cardiovascular and cerebrovascular end-point events[n（%）]

2.3 血清学指标水平对比 治疗前两组各项血清学指标差异均无统计学意义（均P>0.05），治疗后试验组SUA水平低于对照组（P<0.05），两组GLU、Scr、TC、TG差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3、4。

表3 治疗前血清学指标水平对比（±s）Tab 3 Comparison of serum index levelsbeforetreatment（±s）

表3 治疗前血清学指标水平对比（±s）Tab 3 Comparison of serum index levelsbeforetreatment（±s）

注：GLU：血糖；SUA：血尿酸；Scr：血肌酐；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯

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2.4 血管内皮功能指标比较 治疗前两组血管内皮功能指标比较差异均无统计学意义（均P>0.05），治疗后试验组血管内皮功能指标NO、ET-1、MPO水平均低于对照组（均P<0.05），见表5、6。

表5 治疗前血管内皮功能指标比较（±s）Tab 5 Comparison of vascular endothelial function indexes before treatment（±s）

表5 治疗前血管内皮功能指标比较（±s）Tab 5 Comparison of vascular endothelial function indexes before treatment（±s）

注：NO：一氧化氮；ET-1：内皮素-1；MPO：髓过氧化物酶

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2.5 药物不良反应发生率对比 治疗期间试验组、对照组不良反应发生率差异无统计学意义（均P>0.05），见表7。

表4 治疗后血清学指标水平对比（±s）Tab 4 Comparison of serum index levelsafter treatment（±s）

表4 治疗后血清学指标水平对比（±s）Tab 4 Comparison of serum index levelsafter treatment（±s）

注：GLU：血糖；SUA：血尿酸；Scr：血肌酐；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯

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表7 药物不良反应发生率对比[n（%）]Tab 7 Comparison of incidenceof adversedrug reactions[n（%）]

表6 治疗后血管内皮功能指标水平比较（±s）Tab 6 Comparison of vascular endothelial function indexes after treatment（±s）

表6 治疗后血管内皮功能指标水平比较（±s）Tab 6 Comparison of vascular endothelial function indexes after treatment（±s）

注：NO：一氧化氮；ET-1：内皮素-1；MPO：髓过氧化物酶

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3 讨论

近些年，随着肾脏疾病的发病率逐渐升高，维持性血液透析在延续肾功能衰竭、肾脏终末期患者的生命周期中发挥了重要作用。但是随着临床应用的增多，维持性血液透析在治疗过程中也会伴随着一些严重并发症的发生，由于肾小球滤过率的降低、肾脏功能的持续减退，导致患者的尿酸排泄出现障碍，体内尿酸不断蓄积进而引发高尿酸血症，发病早期时并无明显症状，随着疾病的进展会导致痛风的出现，严重影响患者的生命健康和生活质量[9]。对于维持性血透伴无症状高尿酸血症患者的诊断和确诊也同样可采用《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》进行诊断确诊。并且当患者体内尿酸水平蓄积量超过肾脏排泄能力后，可沉积在肾小管和肾间质，加重患者的肾实质损伤，恶化患者的肾脏原发疾病，并最终发展为肾功能衰竭等终末病变，同时还会降低维持性血液透析的治疗效果[10]。因此，在维持性血液透析患者治疗过程中应密切监测尿酸水平，对于尿酸水平持续升高的患者应给予积极有效的治疗干预。非布司他可选择性的抑制黄嘌呤氧化酶及其过程中的其他酶类物质的合成，进而有效抑制患者尿酸的生成[11]。魏晓岩等[12]研究表明，口服非布司他对血液透析患者内皮功能和血清尿酸有显著改善作用，可改善高尿酸血症和内皮功能障碍，改善炎症，并且治疗安全性良好。Schoots等[13]研究发现，非布司他降低尿酸水平比别嘌呤醇或苯溴马隆更有效，在达到治疗目标的患者中，使用非布司他起效的患者终末期肾病的风险显著降低。本研究试验组治疗后SUA水平均低于对照组。高尿酸血症与心血管疾病相互影响，升高的尿酸能够导致高血压、冠心病、脑血管病等，并且高尿酸血症往往与高血压、高血脂、高血糖相伴随，还可以引起肾脏疾病，肾脏疾病又可以反过来加重心血管疾病，有研究认为高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素。

本研究发现试验组心血管事件发生率、因心血管事件再住院率、脑血管事件发生率、因脑血管事件再住院率、全因死亡率均低于对照组，心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、脑梗死、脑栓塞等不良事件显著降低，提示非布司他的应用能够改善维持性血透患者高尿酸血症引起的心脑血管事件。其原因可能是因为非布司他作用于患者的动脉内皮细胞，可以减少一氧化氮合酶的表达，进而改善由于血管内皮功能异常引起的心血管不良事件。同时，非布司他还可调控机体的氧化应激反应、炎性因子反应，降低机体的氧化应激状态，而机体的氧化应激、炎性反应上调，均是诱发心脑血管疾病的危险因素，因此，非布司他可降低心脑血管疾病的发生[14-15]。还有研究表明，在高尿酸血症患者中应用非布司他，可以减少一氧化氮合酶的表达，并增加细胞间黏附分子-1和血管性血友病因子的表达，诱导内皮功能障碍[16]。本研究中试验组治疗后血管内皮功能各项指标NO、ET-1、MPO水平均比对照组有显著改善，说明非布司他治疗可以改善患者内皮功能。在治疗安全性方面，试验组与对照组间不良反应发生率差异未有统计学意义，提示治疗安全性良好。可能是因为非布司他在体内发挥作用后经肝脏代谢成非活性产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄，对于机体的不良反应较少，偶见头晕恶心、腹泻、皮疹等轻度不良反应，不影响治疗过程。

综上所述，非布司他能够改善维持性血透伴无症状高尿酸血症患者的预后效果，降低心脑血管不良事件发生率，降低SUA水平，非布司他发挥作用可能是通过改善患者的血管内皮功能，且治疗安全性良好，值得临床推荐。