维生素C联合免疫球蛋白对病毒性心肌炎小儿心肌重塑的影响

陶宝琴，王俊秋，杨慧敏

(郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院，郑州儿童医院儿科急诊，郑州 450000)

病毒性心肌炎是临床最为常见的一种小儿心肌炎类型，是由病毒感染后侵袭心脏而导致的心脏炎性病变，好发于学龄前及学龄期儿童[1]。研究显示[2]，小儿病毒性心肌炎相关病原体主要有柯萨奇病毒、流感病毒、埃可病毒和腺病毒等，心肌细胞受到病毒侵犯后一方面会直接受损，另一方面病毒侵犯也可激发炎症反应、免疫应答等对心肌细胞造成间接损伤。病毒性心肌炎在发病过程中，会发生以免疫球蛋白分泌不足为主要特征的免疫应答紊乱，免疫应答紊乱会对心肌细胞造成氧化性损害，从而加重病情。针对病毒性心肌炎发生的免疫应答紊乱和氧化应激损伤，临床认为抗氧化应激和调节免疫应答是其有效治疗途径[3]。本研究在小儿病毒性心肌炎的临床治疗中，联合应用抗氧化应激药物(维生素C)和免疫调节药物(免疫球蛋白)，探计其疗效及对小儿心肌重塑的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取108例病毒性心肌炎患儿作为研究对象。(1)纳入标准：符合小儿病毒性心肌炎诊断标准[4]，并根据临床症状、体征、病毒特异性抗体确诊；经心电图检查显示心脏扩大；心肌酶明显升高；发病前1个月内发生过病毒感染者。(2)排除标准：近1个月内应用过糖皮质激素者；合并心包积液或先天性心脏病者；肝功能不足者；对实验用药无法耐受者；有药物过敏史者。根据治疗方式的不同，将患儿分为观察组(63例)和对照组(45例)，患儿家属均对治疗方案知情并签署同意书，本研究也经医院伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1治疗方法 2组患儿入院后均行心脏彩超、胸片、心肌酶谱、心电图等常规检查。2组患儿均给予吸氧、纠正酸碱及水电解质紊乱等常规对症支持治疗。在以上治疗的基础上，对照组患儿应用注射用磷酸肌酸钠(哈尔滨莱博通药业有限公司)，静滴给药，剂量为每次0.5 g，每日1次，30～45 min内滴完。

观察组患儿在对照组治疗的基础上增加大剂量注射用维生素C(陕西博森生物制药股份集团有限公司)和免疫球蛋白(华兰生物工程重庆有限公司)进行治疗。维生素C静滴给药，剂量为每次1 g(用100 g·L-1的葡萄糖注射液稀释)；人免疫球蛋白给药剂量为250 mg·kg-1，肌肉注射给药。2组患儿均持续用药2周。

1.2.2检测方法 治疗前后，分别采集患儿的空腹肘静脉血。使用高速离心机以3 000 r·min-1离心20 min，保留血清，置于-20 ℃的冰箱中保存待检。检测指标包括心肌重塑指标、心肌损伤标志物和炎症反应指标。心肌重塑指标包括基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、Ⅰ型前胶原氨基端肽(PINP)和Ⅰ型胶原吡啶交联终肽(ICTP)；心肌损伤标志物包括肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)、脑利钠肽(BNP)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)和乳酸脱氢酶(LDH)；炎症反应指标包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-17(IL-17)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)。检测方法均为酶联免疫吸附(ELISA)法，所有试剂盒均购自上海睿信生物科技有限公司。

1.3观察指标 (1)对比2组患儿治疗前后的心肌重塑指标、心肌损伤指标、炎症反应指标；(2)记录2组的临床症状消失时间、心肌酶谱恢复时间；(3)治疗结束后，根据2组患儿临床症状体征、心电图、心肌酶谱变化进行疗效评价。

1.4疗效标准 治疗后，临床症状体征消失，心电图、心肌酶谱恢复正常为显效；临床症状体征较治疗前明显减轻，心电图、心肌酶谱检查结果较治疗前明显改善为有效；治疗后临床症状体征、心电图、心肌酶谱均无改善甚至加重为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。

2 结果

2.1基线资料 2组患者的性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患儿的基线资料比较

2.2心肌重塑指标变化 治疗前2组各项心肌重塑指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组各项心肌重塑指标均较治疗前明显降低，且观察组治疗后MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患儿治疗前后的心肌重塑指标比较

2.3心肌损伤标志物变化 治疗前2组CK-MB、BNP、cTnT和LDH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组CK-MB、BNP、cTnT和LDH水平均较治疗前明显降低，且观察组降低更明显，各水平均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患儿治疗前后的心肌损伤标志物比较

2.4炎症反应指标变化 治疗前2组患儿的TNF-α、IL-17和ICAM-1比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患儿的TNF-α、IL-17和ICAM-1均明显降低(P<0.05)，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患儿治疗前后的炎症反应指标比较

2.5临床症状消失时间、心肌酶谱恢复时间比较 观察组患儿的临床症状消失时间、心肌酶谱恢复时间均明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患儿的临床症状消失时间、心肌酶谱恢复时间比较

2.6临床疗效 观察组患儿的治疗总有效率为88.89%，显著高于对照组(71.11%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患儿的临床疗效比较

2.7不良反应 治疗期间，2组患儿均未发生明显不良反应。

3 讨论

小儿病毒性心肌炎的早期临床表现不典型，以咳嗽、发烧、呕吐、腹泻和腹痛为主，早期易漏诊、误诊而发展为重型，感染恢复后有心慌、乏力、胸闷、头痛和精神差等症状，中重度患儿可能表现为面色苍白、呼吸困难、晕厥甚至猝死[5-6]。临床治疗小儿病毒性心肌炎主要采用抗病毒、对症、保护心肌和营养心肌等措施。本研究中单用磷酸肌酸钠的对照组，治疗总有效率仅为71.11%，可见单用磷酸肌酸钠对小儿病毒性心肌炎的疗效并不理想，临床为提高病毒性心肌炎的治疗效果还需配合使用其他药物。

小儿病毒感染的发生与自身免疫机制发育不完善、免疫细胞分化成熟障碍、免疫活性分子含量不足等密切相关。人体在对病毒发挥免疫清除作用过程中，免疫球蛋白作为免疫活性物质发挥着关键性作用[7]。多种免疫球蛋白的合成、分泌都会受到体液免疫应答的影响，细胞免疫应答异常会影响B细胞分化成熟，从而减少免疫球蛋白的分泌。对机体补充免疫球蛋白，增加体内免疫球蛋白G、免疫球蛋白A和免疫球蛋白M水平，可有效增强体液免疫应答，从而增强机体的免疫清除效果。黄英等[8]研究显示，在病毒性心肌炎患儿的临床治疗中加用免疫球蛋白后，患儿的心肌酶谱水平明显降低，心肌酶谱迅速恢复，临床症状快速消失，取得了较好的治疗效果。心肌细胞在受到病毒侵犯后，除了会受到直接损伤外，还会因病毒感染引起的氧化应激反应、炎症反应而加重损伤。维生素C是水溶性维生素，是临床常用的自由基清除剂，其能发挥抗氧化应激作用，有效抑制氧自由基生成，增强体内抗氧化酶活性，促进氧自由基清除[9]。同时，维生素C还能对炎症细胞释放超氧化物自由基的过程加以抑制，减轻炎症反应对心肌细胞的损害。另外，维生素C还能参与体内糖代谢氧化还原和神经递质合成过程，调节心肌营养代谢，增强机体抵抗力。研究指出[10]，在磷酸肌酸钠治疗小儿病毒性心肌炎的基础上加用大剂量的维生素C后，其治疗总有效率明显高于单用磷酸肌酸钠，心肌酶水平也明显更低。国外研究[11]显示，大剂量维生素C治疗小儿病毒性心肌炎能有效减轻炎症反应，提高临床疗效。以上研究结果均证实了大剂量维生素C治疗小儿病毒性心肌炎的有效性与安全性。

CK-MB和LDH是参与心肌组织能量代谢调节的重要物质，其对心肌细胞受损有极高的特异性，心肌细胞受损会引起CK-MB和LDH水平大幅升高。cTnT是一种具有较高灵敏度和特异性的心肌损伤标志物，在心肌受损后2 h内即可检测到cTnT水平升高，其对较为轻微的心肌损伤有较高的灵敏度。CK-MB、LDH和cTnT常联合用于心肌炎的诊断。BNP在心室肌细胞受损后分泌产生，其能反映病毒性心肌炎患者的心功能情况[12-13]。本研究观察组患儿在对照组治疗的基础上，联合应用大剂量维生素C和免疫球蛋白，结果显示，观察组患儿治疗后的CK-MB、BNP、cTnT和LDH降幅均明显大于对照组。这与同类文献报道[14]结论相符，说明大剂量维生素C联合免疫球蛋白治疗小儿病毒性心肌炎能有效减轻心肌损伤。

病毒性心肌炎随着病情的持续发展，受损心肌细胞在后续的修复过程中会逐渐发生心肌重塑，从而降低心功能。在心肌重塑过程中，必然会发生胶原代谢异常，PINP为Ⅰ型胶原合成代谢产物，ICTP为Ⅰ型胶原分解代谢产物，Ⅰ型胶原代谢异常会导致PINP和ICTP在心肌中的异常堆积，表现为血清PINP和ICTP水平升高[15-17]。MMP-2为基质金属蛋白酶家族中的胶原酶成员，其主要参与Ⅰ型胶原代谢的调控过程；TGF-β1主要参与胶原代谢调控，其能加速胶原分解代谢。临床常通过检测MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平来反映心肌重塑情况。本研究中，观察组患儿治疗后的MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平均显著低于对照组，表明维生素C联合免疫球蛋白治疗小儿病毒性心肌炎可抑制心肌重塑。炎症反应是小儿病毒性心肌炎的一个重要病理变化，多种炎症细胞因子分泌与心肌受损和心肌重塑均有着密切联系[18]。TNF-α、IL-17和ICAM-1是临床评估病毒性心肌炎患儿炎症反映程度的常用指标。本研究结果显示，观察组治疗后的TNF-α、IL-17和ICAM-1水平均显著低于对照组，表明维生素C联合免疫球蛋白治疗小儿病毒性心肌炎能有效减轻心肌炎症反应，其能通过减轻心肌炎症反应来减轻心肌损伤，抑制心肌重塑。此外，观察组的临床症状消失时间、心肌酶谱恢复时间均明显短于对照组，治疗总有效率明显高于对照组。这与同类文献报道[19-20]结论相符，证实了维生素C联合免疫球蛋白治疗小儿病毒性心肌炎的有效性。

综上所述，在小儿病毒性心肌炎的临床治疗中联合应用维生素C和免疫球蛋白可有效减轻心肌损伤及炎症反应，抑制心肌重塑，加快症状消退，提高治疗效果，临床应用优势显著。