通络泡浴方防治奥沙利铂周围神经毒性的效果观察及对神经生长因子的影响

靳永杰，李姗珊，成 华，李 敏，仝 欣

(上海市嘉定区中医医院肿瘤科·上海 201800)

奥沙利铂(L-OHP)，又称草酸铂，为第三代铂类化疗药物，其药理以肿瘤细胞DNA为靶点，通过阻断肿瘤细胞DNA复制促进肿瘤细胞凋亡，具有细胞毒性作用强、抗肿瘤活性高、抗癌谱广泛、与其他抗肿瘤药物协同作用强等优点[1]。在临床上对多种恶性肿瘤均有效果，对于胃肠道恶性肿瘤效果尤佳[2]。多项研究表明，奥沙利铂导致的外周神经毒性(OIPN)发生率显著高于其他药物，其发生率可达到76%～90%[3-4]。目前临床上预防和治疗奥沙利铂所致的神经毒性，主要采用甲钴胺、B族维生素、神经营养因子等药物，虽然有一定的防治作用，但其临床效果仍远远不尽人意[5]。本研究通过应用中药通络泡浴方泡洗来预防奥沙利铂所致周围神经毒性反应的发生,取得了较好的效果。现报道如下。

1 临床资料

病例来自上海市嘉定区中医医院肿瘤科门诊及住院患者，于2017年2月—2019年12月收集的胃肠道恶性肿瘤患者，共计纳入80例。所有选取病例均有明确的病理学(或)细胞学检查结果；卡氏评分(KPS)不少于60分；预期生存时间大于3个月；未接受过含奥沙利铂化疗；无相关周围神经毒性反应；无其他外周神经病变表现；即将接受2个及2个疗程以上含奥沙利铂方案化疗；年龄18～80岁；依从性好。化疗前均完善常规的血常规、肝肾功能及心电图等辅助检查，均排除化疗禁忌，能达到可化疗条件。采用完全随机设计方法(按随机数字表随机分组)，分为两组。观察组40例，男22例，女18例；年龄42～74岁，平均(63.2±7.3)岁；胃癌6例，结肠癌21例，直肠癌13例。对照组40例，男26例，女14例；年龄35～74岁，平均(62.5±9.1)岁；胃癌9例，结肠癌17例，直肠癌14例。两组患者基线资料具有可比性(P>0.05)。

2 方法

2.1 治疗方法 两组患者均给予相同的XELOX化疗方案：卡培他滨1 000 mg/m2口服，日2次，第1～14天；奥沙利铂130 mg/m2静滴，第1天，每3 周为1个疗程，每个纳入患者至少完成2个疗程治疗。观察组在化学治疗的同时使用通络泡浴方(黄芪60 g、桂枝30 g、当归15 g、红花20 g、路路通30 g、伸筋草15 g)，每剂煎取400 mL，再加温水至3 000 mL，淹没双手足至肘膝关节，夏季温度控制在38～40 ℃、冬季温度控制在40～42 ℃；每次30 min，每日1～2次，21 d为1个疗程，至少连用2个疗程。在泡手浴足时应注意控制时间，切忌时间过长，引起水泡、皮损等；若有烫伤或水疱者可参考外科常规处理；若出现局部皮肤过敏，立即停止泡手浴足治疗，给以抗过敏治疗。对照组单纯温水泡洗治疗。

2.2 观察指标

2.2.1 周围神经病变发生情况 参照文献[6-7]判定周围神经病变及毒性分级，记录患者周围神经病变发生情况，计算发生率。

2.2.2 周围神经传导速度的测定 分别在治疗前和治疗后对两组患者的正中神经、尺神经和桡神经传导速度进行检测(NDI-092型肌电图/诱发电位仪，上海海神医疗电子仪器有限公司)，包括运动神经(MCV)和感觉神经(SCV)。

2.2.3 血清神经生长因子(NGF)测定 在治疗前后分别抽取纳入患者的清晨空腹静脉血2～3 mL，常温凝固10～20 min后离心20 min分离血清，-20℃保存。应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中NGF含量，检测试剂盒为美国Promega公司产品。

3 结果

3.1 两组患者周围神经毒性反应发生情况比较 见表1。

表1 两组患者周围神经毒性反应发生情况比较(例)

3.2 两组患者治疗前后周围神经传导速度比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后周围神经传导速度比较

3.3 两组患者治疗前后血清NGF检测结果比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后NGF变化比较

4 讨论

奥沙利铂所致周围神经病变(OIPN)的严重程度和奥沙利铂的累计剂量密切相关，即随着奥沙利铂使用总剂量的增多，其神经毒性的分级越高，持续时间越长[8]。主要表现在外周感觉神经病变，表现为肢体末端疼痛、麻木及感觉异常或迟钝；症状严重者会导致化疗延迟，甚至中断治疗。OIPN的临床表现，结合文献，属于中医学“血痹”“痹证”等范畴。张璐于《张氏医通》中记载到“盖气虚则麻，血虚则木”。使用奥沙利铂化疗的恶性肿瘤患者，往往在发生周围神经病变的同时，会合并神疲乏力、体倦懒言、纳呆食少等一派气血亏虚之象。化疗药物乃大毒之品，使用后有虚虚之弊，伤及阳气，导致阳气亏虚，温煦不足，鼓动无力，气血不能通达于四末；加之气血内虚，血脉不充，四肢不荣，则麻木疼痛，遇寒则重。提示奥沙利铂引起的神经毒性病理特点为“虚、寒、瘀”，治疗当以益气养血、温经通络为治则。化疗后患者往往消化道症状明显，进食中药汤剂不耐受，本研究发挥中医“内病外治”的特色，将中药制成汤剂后通过泡浴外治的方式，使药物充分渗透肌表，通过穴位、经络进入机体，以鼓舞气血，调和阴阳，使血脉充盈、经络通畅，使肢体末端得以充分濡养，改善四肢末梢循环，促进神经损伤的修复。

通络泡浴方为科室经验方。黄芪甘温，善入脾胃，为补中益气之要药；可补气生血，扶助正气，生肌敛疮；《本草》：“其独效者，尤在补血……黄芪乃补气之圣药……黄芪用之于当归之中，自能助之以生血也”；现代药理研究表明，黄芪具有扩张血管、抗氧化和清除自由基效果、改善微循环，促进损伤后的神经功能恢复作用[9-10]。桂枝辛温，温经散寒，温通经脉，助阳化气；《本草汇言》：“散风寒，逐表邪……去肢节间风痛之药也……可发散皮毛肌腠之间，游行臂膝肢节之处”；《本经疏证》：“桂枝能利关节，温经通脉”；《本草再新》：“治手足发冷作麻、筋抽疼痛”；现代药理研究表明桂枝能够扩张血管，调节血液循环，提高痛阈值[11]。当归甘温，养血活血；味甘而重，故专能补血，为补血第一要药；其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，为血中之要药；现代研究证实其成分有明显的抗炎、镇痛功效[12]。红花辛温，活血通经、祛瘀止痛；《本草汇言》中记载：“红花，破血、行血、调血之药也”；《本草衍义补遗》记载：“红花，破留血，养血；多用则破血，少用则养血”；现代药理研究证实红花具有改善外周微循环、抗凝血、抗炎、降低血黏度的作用[13]。路路通性平味苦，表面多孔，内里四通八达，具有通利之性，能活血通经、祛风通络；能通气通血通水，疏通气血经脉；《本草纲目拾遗》：“舒经络拘挛，周身痹痛，手脚及腰痛……通行十二经”；现代药理证实其成分路路通酸可通过降低毛细血管通透性，抑制炎性介质分泌，参与NF-κB信号通路途径发挥抗炎镇痛作用[14]。伸筋草辛温，祛风散寒，除湿消肿，舒筋活血；能达经脉骨节之间，搜风祛湿；性善走窜，为除痹通络要药；《本草拾遗》：“主久患风痹，脚膝疼冷，皮肤不仁，气力衰弱”；现代药理研究伸筋草具有抗炎、镇痛、免疫调节及清除自由基等功效[15]。方中6味药配伍具有益气养血、活血通络、除痹止痛之功。本研究结果表明纳入观察的患者在使用奥沙利铂化疗过程中均未发生4级神经毒性反应，均较顺利的按疗程完成化疗过程，使用通络泡浴方的患者神经毒性反应主要集中在0～1级，而对照组患者的神经毒性反应主要集中在1～2级；使用通络泡浴方可有效减少奥沙利铂周围神经毒性发生(52.5%vs77.5%，P=0.019)，降低毒性。

肌电图结果目前是外周神经病变诊断的金标准[16]，其神经传导速度的检测能特异性的反应奥沙利铂所致周围神经损伤的情况[17]。本研究结果显示，治疗后，除正中神经外，两组尺神经、桡神经的神经传导速度均较治疗前减少，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组较观察组减少明显，差异有统计学意义(P<0.05)。提示使用通络泡浴方可减轻奥沙利铂所致周围神经损伤，可改善损伤的周围神经传导功能，起到降低周围神经毒性的效果。

血清神经生长因子(NGF)是神经源性炎症反应的重要介质，是神经系统中最重要的生物活性分子之一，在维持神经元的生长、发育及功能性完整方面有着重要作用。有研究表明，NGF水平的降低可能与奥沙利铂药物的细胞毒作用导致外周组织的NGF分泌功能减退及影响到轴突转运有关[18]，NGF分泌的减少可导致神经元内蛋白质的合成受阻，进而导致胞体与周围神经的结构、功能受损，反过来又影响轴突转运，造成恶性循环。多项研究发现化疗后患者血中NGF水平明显下降，且下降程度和神经毒性的严重程度高度相关；且补充外源性NGF可减少神经毒性的发生，因此NGF可作为检测化疗引起神经毒性的客观指标之一[19-20]。本次研究结果表明，化疗后患者血清中NGF水平明显下降；对照组NGF水平下降比观察组患者显著，其差异有统计学意义(P<0.05)；提示通络泡浴方外用可以减缓化疗后NGF水平下降。

综上所述，通络泡浴方外用熏洗，可有效抑制奥沙利铂所致血清NGF下降趋势，减轻外周神经传导损伤；且安全性好，患者依从性强，临床操作简便，费用低廉，具有良好的推广价值。