丹益活血汤加减治疗抗磷脂综合征相关复发性流产的临床观察

林 超，章国晶，陈湘宜，张 虹，周 熹，陈祥艳，孙 云

(1温州市中医院妇科·浙江 温州 325000；2温州老年病医院肿瘤科·浙江 温州 325000)

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS) 是由抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies，APL)引起的一种自身免疫性疾病，临床上以反复动静脉血栓、习惯性流产以及系统性红斑狼疮为主要表现[1]。国内研究报道，APS患者发生病理妊娠的概率为51%～68.4%，主要表现为胎死宫内和复发性流产。约15%APS复发性流产患者持续APL阳性，如果不给予特定治疗，抗磷脂抗体阳性患者胎儿丢失率可高达90%[2]。对于APS相关复发性流产患者进行有效的治疗对于改善妊娠状态，提高妊娠结局十分重要。

中医学将本病归属于“滑胎”等范畴，认为本病的发生以脾肾两虚为病机关键，再夹杂瘀血内停，郁而化热[3]。本研究采用自拟方丹益活血汤加减，以补肾健脾、活血化瘀为治法，辅以清热利湿、养血安胎，治疗APS相关复发性流产取得较好的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2018年11月—2019年12月温州市中医院收治的APS相关复发性流产患者，纳入总例数共计60例，采用查询随机数字表法将患者随机分为中药治疗组(中药组)、西药治疗组(西药组)各30例，另设置拒绝接受药物治疗的患者30例为空白对照组。其中中药组年龄26～38岁，平均(27.87±3.72)岁；平均孕周(9.43±2.74)周；平均体质量(54.65±4.64)kg。西药组年龄22～37岁，平均(27.70±3.99)岁；平均孕周(9.87±2.42)周；平均体质量(53.12±3.55)kg。空白对照组年龄22～38岁，平均(28.40±4.33)岁；平均孕周(9.80±2.61)周；平均体质量(54.07±3.75)kg。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准 中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》有关“滑胎”的诊断标准[4]。西医诊断标准符合APS诊断标准[5]。

1.3 纳入标准 ①符合中医关于“滑胎”以及西医关于APS相关复发性流产的诊断标准；②年龄18～40 岁；③签定知情同意书；④依从性良好。

1.4 排除标准 ①因其他原因引起的复发性流产；②过敏体质及对多种药物过敏者；③合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，以及其他脏器功能不全；④伴有严重的神经功能缺损的患者如失语、失认等；⑤病情危重，难以对本研究的有效性和安全性作出确切评价者。

1.5 剔除标准 ①纳入后发现不符合APS相关复发性流产诊断标准者；②未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者；③观察中自然脱落、失访或死亡的病例；④受试者依从性差，发生严重不良事件、并发症或特殊生理变化等不易继续接受治疗者和自行退出者。

2 方法

2.1 治疗方法

空白对照组不使用与本研究相关的药物进行干预，仅进行常规检查和必要治疗，如伴随宫缩者酌情应用间苯三酚注射液(山东新时代，国药准字H20080526，规格：40 mg/瓶)，每日40～200 mg静滴，并监测宫缩和副作用程度，以调整剂量；必要者采用硫酸镁(哈药集团三精制药，国药准字H23021033，规格：10 mL∶2.5 g)，根据宫缩情况先给予负荷量5 g，在10～60 min内快速静滴，继以1.5～3.0 g/h 静滴抑制宫缩并根据宫缩情况随时调整剂量，宫缩消失8～24 h后停药，实行间断应用原则；用药期间监测呼吸、心率、血糖、电解质、膝反射、尿量及其他副反应。

西药组采用抗凝治疗，口服小剂量阿司匹林肠溶片(华东医药，国药准字H61022718，规格：25 mg/片)，50～75 mg/天，并根据患者血栓、早产等病史，参照相关治疗指南加用肝素、低分子肝素等药物进行治疗至抗磷脂抗体检测连续2次阴性。

中药组：服用由温州市煎药中心统一煎制的丹益活血汤加减中药汤剂，200 mL口服，每日2次，早晚饭后半小时温服，至抗磷脂抗体检测连续2次阴性。丹益活血汤药物组成：丹参10 g、益母草15 g、莪术10 g、丹皮10 g、赤芍10 g、炒栀子10 g、苎麻根20 g、茯苓10 g、山药15 g、土茯苓15 g、生地15 g；如乳房发涨，可加八月札12 g、郁金10 g；如服药后胃脘不适、恶心者，加半夏12 g、陈皮12 g；如大便秘结，加生大黄10 g。

2.2 观察指标 1)活产率；2)治疗前及干预8 周后，检测受试者相关血液生化指标，包括血小板聚集率、D-二聚体、抗凝血酶III、蛋白S活性。其中血小板聚集率采用PL系列多参数血小板功能分析仪检测；D-二聚体、抗凝血酶III、蛋白S活性采用免疫比浊法检测。

3 结果

3.1 3组患者活产率比较 中药组最终活产率为86.7%，高于西药组的73.3%和空白对照组23.3%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组患者活产率比较(例)

3.2 3组患者治疗前后血小板聚集率、D-二聚体、抗凝血酶III、蛋白S活性比较 见表2。

表2 3组患者治疗前后血小板聚集率、D-二聚体、抗凝血酶III、蛋白S活性的比较

4 讨论

抗磷脂综合征(APS)相关复发性流产患者在中医学属于“滑胎”范畴。相关文献报道，APS复发性流产患者在无药物干预下活产率仅10%～26%[3]，与本研究空白对照组23.3%相接近，而西药组的活产率为73.3%，与既往文献相仿[6]；而本研究采用丹益活血汤加减治疗后活产率达到86.7%，明显高于西药组和空白对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

丹益活血汤是本课题组在孙云主任医师牵头下对APS复发性流产患者进行多年研究所总结的经验方。本课题组认为本病的发生以脾肾两虚为病机关键，首先，肾气虚弱，系胎无力，封藏失职，固摄无权，则胎元不固；脾虚气血生化乏源，胎失所养，胞失所举，则胎元枯萎，胎气下陷。其次，胞宫与心肾关系也极为密切，古人云：“胞脉者，上通于心而下系于肾”，心肾相交，水火相济，阴阳平衡，胎儿才能正常生长发育。若脾肾两虚，或心肾不交，加之气滞、血瘀、湿热等诸多因素的影响及相互作用则可致堕胎流产。而丹益活血汤中，丹参活血化瘀，益母草活血调经，清热解毒，两者共为君药；茯苓健脾渗湿，生地滋阴补肾、养血补血，山药益气阴、补虚羸，三药共为臣用，直指脾肾两虚之本；再以苎麻根、莪术、丹皮、赤芍、栀子、土茯苓合用，可安胎、活血、凉血、解毒；再随经量、乳房等症状加减，诸药合用，共奏滋补脾肾、活血凉血、安胎保胎之功。

现代研究发现，APS主要是通过血液高凝状态、血栓形成造成反复流产，因此对血液高凝状态、血栓形成的研究显得格外重要[7]。血小板聚集率是通过血小板聚集试验观察血小板的聚集程度，可以反映机体是否处于高凝状态[8]。D-二聚体是纤维蛋白被纤溶酶降解后的一种分子标志物，其水平升高提示血栓的风险性升高。抗凝血酶III(ATIII)反映机体抗凝系统的功能，其能够灭活人体的Ⅹ因子、Ⅴ因子、Ⅱ因子、Ⅰ因子等多种凝血因子，从而发挥有效的抗凝作用。如果抗凝血酶Ⅲ活性降低，人体就会发生各种血栓性的疾病，包括血栓形成前状态[9]。蛋白S是一种维生素K依赖性酶原，可消除凝血因子Xα对凝血因子Vα、凝血因子Ⅸα对凝血因子Ⅷα的保护作用，其在血液凝固和纤溶过程起着重要的平衡作用[10]。而从本研究数据来看，治疗后中药组血小板聚集率和D-二聚体水平低于其余两组，而抗凝血酶III和蛋白S水平高于其余两组，差异均有统计学意义(P<0.05)。可见，丹益活血汤加减能够改善患者的凝血状态，降低血栓发生的风险。

综上所述，丹益活血汤能够改善患者血液的高凝状态，提高APS相关复发性流产患者的活产率，并且本方安全、无毒副作用，值得进一步推广和应用。