甲状腺具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性肿瘤4例临床病理分析

杨雯 贺晓燕 叶晖 陈方园 高露 蔡梅 窦朝念 杨勇

(1.贵州医科大学附属医院病理科，贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学附属医院甲状腺外科，贵州 贵阳 550004；3.贵州省肿瘤医院病理科，贵州 贵阳 550004；4.重庆市南岸区人民医院内科，重庆 400064)

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤[1]，约占全身恶性肿瘤的1%～2%[2]。在病理学分型中，甲状腺癌被分为乳头状癌(PTC)、滤泡癌(FTC)、髓样癌、低分化及未分化癌和其他少见类型，其中PTC最常见，约占所有甲状腺癌的90%[3]，根据PTC的不同形态又将其分为16个亚型，除了最多见的经典型甲状腺乳头状癌(CPTC)外，滤泡亚型(FVPTC)为第二常见类型。FVPTC根据有无浸润性被进一步分为浸润性FVPTC(IE-PTC-FV)和包裹性FVPTC(EFVPTC)。但越来越多的研究证明EFVPTC具有不同于前者的良好预后和遗传学特征[4-5]，现提出具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性肿瘤(NIFTP)，从“癌”中划分出来。本研究通过复习我院从2014年至2018年诊断为甲状腺滤泡性腺瘤及FVPTC的病例，按照NIFTP的诊断标准，对符合FVPTC的病例总结其临床病理特征，从而避免过度诊断及过治疗。

1 材料与方法

1.1材料 收集我院2014年1月至2018年1月诊断为甲状腺滤泡性腺瘤的病例78例及诊断为FVPTC的病例22例共100例病例。

1.2方法 标本均由4%中性甲醛固定，常规石蜡包埋及HE染色。100例病例由两名病理科主任医师重新观察切片，按NIFTP诊断标准[6]从78例滤泡性腺瘤中筛选出1例，从22例FVPTC中筛选出3例，共4例NIFTP，并对这4例病例采用EnVision二步法进行免疫组织化学染色，DAB显色、苏木素对比染色。抗体包括CK19，HBME-1，Galectin-3，CD56,Ki-67，抗体均为北京中衫公司生产。

1.3免疫组化结果判读 CK19阳性细胞定位于细胞质，Galectin-3定位于细胞核、细胞质和细胞膜，HBME-1定位于细胞质及细胞膜，CD56定位于细胞膜，阳性强度为：1+：阳性细胞数占5%～25%；2+，26%～50%+；3+，>50%。

2 结 果

2.1临床资料 (1)性别和年龄：4例NIFTP病例，女3例，男1例，发病年龄36～72岁，平均和中位年龄分别为49.8岁和45.5岁，(2)发病部位：甲状腺左叶2例，右叶2例，(3)影像学特征：均为界限清楚的低回声结节。 (4)治疗和预后：1例继往诊断为FAD的病例仅行甲状腺单侧腺叶切除，3例既往诊断为FVPTC的患者2例行单侧腺叶切除术+中央区和甲状软骨前淋巴结清扫术，1例行甲状腺癌根治术+淋巴结清扫术，所有病例淋巴结均未见转移，4例病例均获得随访资料，随访时间18～63个月，平均35.5月，均无复发。

2.2病理学检查 (1)大体观察：结节直径0.8 cm～3.0 cm，均为单个结节，肉眼界限清楚，可见厚薄不均的包膜，质地中等至偏硬。(2)组织学形态：镜下观察肿瘤均为包膜完整的界清结节(图a、图c)，结节以滤泡生长方式为主，未见乳头结构和砂砾体，无包膜及血管侵犯，细胞核具有PTC核特征：毛玻璃核、核拥挤、核重叠、核沟及核内包涵体均可观察到(图b、图d)，其中1例核评分为2分(既往诊断为FAD)，3例核评分为3分(既往均诊断为FVPTC)。见图1。

2.3免疫组化染色 4例病例均表达CK19(图e)，强弱不等地表达HBME-1(图f)及Glaectin-3(图g)，不表达CD56(图g)，Ki-67增殖指数均较低(3%～8%)。见表1、图1。

表1 免疫组化标记结果

注：图a示例3，NIFTP与周围甲状腺分界清楚，具有薄包膜，结节以滤泡生长方式为主(既往诊断为FAD) 低倍放大；图b示肿瘤细胞核增大，毛玻璃样核，核评分为2分，高倍放大；图c示例2，结节界限清楚。具有厚包膜，细胞密度较大，未见包膜血管侵犯(既往诊断为FVPTC) 低倍放大；图d示肿瘤细胞核拥挤、重叠，具有核沟、核内包涵体、毛玻璃样核，核评分为3分 高倍放大；图e示肿瘤细胞呈CK19弥漫强阳性 中倍放大；图f示肿瘤细胞呈HBME-1阳性 中倍放大；图g示肿瘤细胞呈Glaectin-3阳性 中倍放大；图h示肿瘤细胞呈CD56阴性中倍放大；图i示肿瘤细胞Ki-67增殖指数较低。图1 免疫组化染色

3 讨 论

PTC是甲状腺最常见的恶性肿瘤，FVPTC作为PTC第二常见亚型，根据有无浸润性被进一步分为浸润性FVPTC(IE-PTC-FV)和包裹性FVPTC(EFVPTC)，其发病率及在PTC中所占比例逐年上升，有研究认为发病率的升高是因为普查率的提升和过度诊断所致[7]，并且死亡率并无增加。有研究表明[8]， EFVPTC患者的预后较好，复发转移的风险极低，应被命名为具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性肿瘤(NIFTP) ，被界定为交界性肿瘤。因此既往诊断为FVPTC及部分“非典型腺瘤”的病例现在都可以归入NIFTP。

本文结果显示，NIFTP多无临床症状，常为体检或无意中发现，发病率女性多于男性，发病年龄多为中老年，本研究为49.8岁，大体上，可观察到厚薄不均的包膜或为与周围甲状腺分界清楚的实性结节，文献中肿瘤直径0.7～9.5 cm[9]，本研究中结节直径0.8～3.0 cm，多数为单侧发生。镜下显示结节以滤泡生长方式为主，缺乏乳头结构(<1%)，不存在包膜、血管浸润，并且可以观察到乳头状癌核特征,核评分均在2～3分，不存在肿瘤性坏死，核分裂象较少见(<3个/10HPF)。

在免疫表型上，本组研究病例均表达CK19，多数表达HBME-1和galectin-3，不表达CD56，Ki-67增值指数较低，但目前尚无研究证明这组抗体能鉴别NIFTP和IE-PTC-FV。在分子遗传学方面，有研究证实[10]，传统PTC存在BRAF V600E突变和RET基因融合，但NIFTP中不存在这两种基因异常，而是和滤泡性腺瘤一样，可检测出RAS基因和PAX8/PARγ基因突变。

NIFTP在多个研究中均被证实为一种惰性生物学行为的肿瘤[11]只需要进行甲状腺腺叶切除，不需要颈淋巴结清扫及碘I131治疗，随访中几乎没有发现复发及转移的病例，本研究中的随访病例也均未见复发。

NIFTP代表了一类甲状腺交界性肿瘤，从定义和诊断标准上看，并不完全是EVPTC的更名，也包括了以往诊断的少数非典型性腺瘤，在诊断时一定要广泛取材，严格依照诊断标准和核评分。从本研究中纳入的两组病例来看，既往诊断为FAD组中，误诊率为1.3%，而既往诊断为FVPTC组中，误诊率达13.6%，因此NIFTP的提出，有望使PTC的诊断率降低从而避免甲状腺肿瘤的过诊断及过治疗。也不能将其他更具侵袭性的肿瘤低诊断为NIFTP，其在甲状腺肿瘤中可靠的发病率有待更多的病例研究。