多基因联合检测在晚期胃癌个体化化疗中的有效应用

皇婷 刘晓栋 廖和和

(陕西省核工业二一五医院肿瘤科，陕西 咸阳 712000)

2019年我国国家癌症中心数据表明，我国胃癌发病率和死亡率占所有恶性肿瘤的第二位和第三位[1]。化疗是首要的治疗手段。近年来，随着人类对基因组计划的研究展开，发现影响患者化疗结果的多基因如ERCCl、TUBB3、TOPOⅡa他们的表达可以筛选哪种敏感药物对患者更有效[2]。因此，本研究就对ERCCl、TUBB3、TOPOⅡa基因进行联合检测，观察晚期胃癌患者个体化化疗中的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2020年3月在我院肿瘤科治疗的晚期胃癌患者98例，按照入组顺序编号，单号为对照组，双号为观察组，各49例。对照组男32例，女17例，年龄30～70岁，平均年龄(53.59±5.27)岁，低分化癌27例，中分化癌13例，高分化癌9例。观察组男28例，女21例，年龄32～75岁，平均年龄(57.74±8.57)岁，低分化癌24例，中分化癌18例，高分化癌7例。纳入标准：所有患者均经胃镜活检病理，确诊为胃腺癌且出现远处转移或复发，无法行手术切除的局部晚期胃癌；经CT或MRI检测病灶，有1个以上观察指标；不存在化疗禁忌；预计生存时间≥半年以上；既往未进行过化疗；患者及家属知情同意。排除标准：重要器官功能受损严重者；中途因自身原因退出研究者。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2基因检测方法 取患者病理组织放入匀浆缓冲液中，混合均匀，65℃下处理2 h，进行裂解样本；配制mRNA固定液把目标mRNA固定在微球上，捕获目标RNA；将标记探针工作液加在滤板中，使目标mRNA信号级联放大；用Luminex检测系统进行分析，获得基因表达水平。

1.3化疗方法 (1)对照组采用常规方法化疗：所有入组患者随机选择DCF或ECF方案进行化疗：多西紫杉醇(D)，60 mg/m2，静脉滴注ld；顺铂(C)，60 mg/m2，静脉滴注1～4 d；表阿霉素(E)，5-氟尿嘧啶(F)，600 mg/m2(联合用药时)或 750 mg/m2(单药时)，静脉滴注1～5 d；一个周期为21 d。(2)观察组采用多基因联合检测个体化化疗 所有入组患者均采集静脉血液10 mL进行多基因检测，对患者机体的核苷酸切除修复交叉互补基因1(ERCCl)、β-Ⅲ型微管蛋白(TUBB3)、拓扑异构酶Ⅱa(TOPOⅡa)基因的信使RNA(mRNA)表达量，依据基因检测的结果选择敏感化疗药物。ERCC1低表达患者选择C类药物，TUBB3低表达患者选择D类药物，TOPOIIa 高表达患者选择E类药物，如三个基因均未筛选到敏感药物，可选用F类单药或双药(FC、DF、EF )或三药(DCF、ECF、DEF)联合治疗，药物剂量使用和周期与对照组相同。

1.4观察指标及方法 观察比较两组患者治疗后临床总有效率:总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%；观察比较不良反应情况(骨髓抑制、消化道反应、神经毒性、肝功能损害、肾功能损害、心脏毒性等)。

2 结 果

2.1两组患者临床有效率比较 治疗后，对照组显效11例，有效14例，无效24例，总有效率51.02%；观察组显效22例，有效12例，无效15例，总有效率69.38%。观察组临床总有效率明显高于对照组(χ2=6.247，P<0.05)。

2.2两组患者治疗期间药物不良反应率比较 对照组发生骨髓抑制明显高于观察组(P<0.05)；观察组发生消化道反应明显低于对照组(P<0.05)；对照组发生神经毒性明显高于观察组(P<0.05)；两组患者不良反应肝功能损害、肾功能损害及心脏毒性比较无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗期间药物不良反应率比较[n(%)，n=49]

3 讨 论

随着晚期胃癌常用化疗药物敏感性相关的基因组在临床中得以应用，其中包括与铂类药物敏感性相关的基因ERCCI，与紫衫药物敏感性相关的基因TUBB3，与蒽环类药物敏感性相关的基因TOPOIIa等[3]。个性化化疗通过对这些相关基因的检测，能够了解患者机体对相关化疗药物的敏感性，通过不同基因的表达水平，对患者采用有针对性的敏感化疗药物，以期延长患者生存时间[4]。ERCCI是核苷酸切除修复家族中的重要成员，ERCCI的表达量多少直接影响DNA修复过程，ERCCI低表达患者适合选择C类药物(如顺铂)，钟兰等在研究发现ERCCI低表达使用C类药物生存率高达95%[5]。TUBB3作为细胞骨架和纺锤体主要成分的微管蛋白，在细胞有丝分裂、细胞器组成与运输及信号传导方面发挥着重要作用，TUBB3低表达时患者可选择D类药物(如多西紫杉醇)，TUBB3高表达容易产生耐药性，可使药物对细胞内微管蛋白的特异性降低。梁伟[6]等临床研究显示TUBB3低表达水平的肿瘤患者接受紫杉醇类化疗的效果较好，中位生存期较长，TUBB高表达会降低治疗效果。TOPOIIa通过作用于DNA的MARs区影响DNA和细胞核及染色体骨架之间的连接，TOPOIIa蛋白水解使得MARs区从细胞骨架上脱落，所以TOPOIIa与细胞凋亡有关。TOPOIIa 高表达患者选择E类药物(如表阿霉素)。

本文结果显示，观察组临床总有效率高于对照组(P<0.05)，说明观察组采用多基因联合检测，对患者化疗药物进行针对性的个体化化疗，临床治疗有效率更高。两组患者不良反应主要集中在骨髓抑制、消化道反应及神经毒性方面且对照组高于观察组，可能与对照组采用DCF有关，而观察组则依据基因检测结果选择敏感化疗药物组成个体化方案，根据患者实际情况采用单药或双药或三药，避免了无效用药。

综上所述，ERCCI、TUBB3及TOPOIIa三基因联合检测对晚期胃癌个体化化疗中临床效果突出，精准施药减少患者并发症发生情况，延长了患者生存时间。