广西灵山县人类免疫缺陷病毒阳性孕产妇接受抗逆转录病毒治疗预防母婴传播后对18月龄儿童生长发育的影响

葛宪民，林 玫，陈锦妹，朱金辉，蓝光华，颜 愉，陈欢欢，罗柳红，李珊珊，李 彬，黄光华，李嘉卫，邓月琴，温平镜，黄玉满，朱秋映，孟 琴，刘帅凤，吴秀玲，黄精华，陆华湘

1广西壮族自治区疾病预防控制中心艾滋病防制所，南宁 530028

2灵山县疾病预防控制中心，广西灵山 535400

3灵山县妇幼保健院，广西灵山 535400

4广西壮族自治区医学科学信息研究所，南宁 530022

继2003年世界卫生组织提出将抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)应用于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)的母婴传播预防(prevention of mother to child transmission，PMTCT)干预策略后[1]，我国从2004年起全面推广实施PMTCT干预措施，并于2010年率先在全球提出整合开展预防HIV、梅毒和乙肝母婴传播策略，PMTCT各项干预措施逐步获得落实。在此基础上，我国提出了从单纯PMTCT转变为更加关注儿童远期健康影响的防治模式，至今已取得明显成效。采取干预措施前，全国HIV母婴传播率为34.8%，2012年底降低至7.1%[1- 2]，2017年底降至4.9%[3]。2010年广西HIV母婴传播率为6.97%，其中灵山县为4.00%，2017年广西、灵山县的HIV母婴传播率分别下降至2.04%、0[4- 5]。但是，相关数据显示，2010至2017年广西灵山县是我国HIV阳性孕产妇所生婴儿数最多的县(共368例)，其中婴儿PMTCT的ART用药比例高达95.38%，故婴儿用药后是否会导致儿童生长发育不良，值得探讨。鉴于国内外至今尚未见有关实施PMTCT的ART后对儿童生长发育不良影响的报道[1- 12]，本研究评估广西灵山县HIV阳性孕产妇母婴阻断用药后对18月龄儿童生长发育的影响，以期为进一步改进PMTCT用药方案提供参考。

资料和方法

资料来源通过全国母婴阻断系统数据库收集2010年1月1日至2017年12月31日在广西灵山县妇幼保健院实施PMTCT ART用药的HIV阳性孕产妇所生的所有HIV阴性婴儿(病例组)，均为人工喂养，排除标准为母乳喂养和满18月龄因失访未做体检者。通过广西灵山县妇幼保健院母婴保健数据库整群抽取2017年灵山县妇幼保健院与病例组同年龄段健康孕产妇所生的所有健康婴儿(对照组)，均为母乳喂养者，排除标准为人工喂养和满18月龄因失访未做体检者。研究对象选择的质量控制：(1)严格按照入组和排除标准选择具有代表性的两组研究对象；(2)严格控制两组的选择偏倚、错分偏倚、混杂偏倚等。本研究经广西伦理审查委员会批准，HIV阳性孕产妇接受ART三联用药前，均在《实施艾滋病母婴阻断干预的知情同意书》上签名确认(伦理审查编号：GW- 2017- 0033)。

研究方法通过全国母婴阻断系统数据库查询病例组患儿及其母亲实施PMTCT的个案档案、健康体检及随访登记等资料，收集18月龄儿童的死亡情况、HIV阳性情况、HIV母婴传播情况、儿童生长发育不良情况。通过广西全民健康信息平台(人口健康信息业务应用子平台)中的“儿童体检管理”系统查询对照组儿童的体检资料，评估儿童生长发育不良情况。

ART用药及喂养情况：灵山县实施PMTCT的ART均为三联用药(AZT+3TC+LPV/r或AZT+3TC+NVP/EFV)，绝大多数孕产妇接受ART的时间从孕期第14周开始至产后半年(极少数孕产妇在临产时发现HIV阳性后才开始用药)，孕产妇每日用药剂量为AZT 600 mg+3TC 300 mg+LPV/r 400 mg/100 mg(或NVP 200 mg/EFV 600 mg)；大多数婴儿从出生当天开始单纯口服NVP 15mg混悬液1.5 ml，每天1次，用药至第4～6周(如果母亲是临产时才开始用ART药，则其所生的高危婴儿用药时间需延长至6～12周)[13]。病例组中的368例婴儿从出生后第1天开始全部实施人工喂养，由当地卫生行政部门免费提供奶粉至婴儿年满1岁半，并且368例婴儿的家长全部获得灵山县妇幼保健院关于人工喂养技巧和满6月龄后辅食添加注意事项的培训指导。

儿童生长发育不良评价标准：参照世界卫生组织18月龄儿童身高、体质量、头围标准，低于该标准确定为不达标：(1)身高：男孩≤77.1 cm，女孩≤75.1 cm；(2)体质量：男孩≤8.8 kg，女孩≤8.2 kg；(3)头围：男孩≤44.8 cm，女孩≤43.5 cm；3项中存在1项及以上不达标者即判断为生长发育不良。

HIV母婴传播率的测算：采用中国疾病预防控制中心妇幼保健中心提供的校正公式计算HIV阳性母亲所生满18月龄的婴儿HIV感染率(即母婴传播率)[6]：(1)死亡校正：分子为HIV阳性婴儿例数(包括18月龄现存检测阳性例数+死亡的婴儿例数×44%)；分母为同期HIV阳性孕产妇所生满18月龄婴儿例数(包括18月龄存活婴儿例数+18月龄内死亡婴幼儿例数)；分子和分母相除的结果×100%。(2)死亡与失访校正：分子为死亡校正分子+失访人数×死亡校正后HIV阳性母亲所生婴幼儿感染HIV率；分母为死亡校正分母+失访人数。

统计学处理采用SPSS 23.0统计软件，计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

病例组母婴双方的ART用药率2010至2017年灵山县共有HIV阳性孕产妇391人，所生婴儿共368人(占同期全广西115个县区HIV阳性孕产妇所生婴儿数4445例的8.28%)，其母婴双方接受PMTCT的ART用药比例分别为87.21%和95.38%，母亲ART用药比例从2010年50.00%提升到2017年的100.00%，差异有统计学意义(χ2=93.575，P<0.001)；婴儿用药比例从2010年73.17%提升到2017年100.00%，差异也具有统计学意义(χ2=59.673，P<0.001)(表1)。

病例组婴幼儿死亡率灵山县2010至2017年HIV阳性孕产妇所生婴儿满18月龄的婴幼儿死亡率为4.35%，2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017年婴幼儿死亡率分别为7.32%、1.79%、3.39%、5.36%、4.35%、6.25%、4.88%、2.70%，年度间差异无统计学意义(χ2=2.567，P=0.913)(表1)。

病例组儿童HIV阳性率灵山县2010至2017年HIV阳性孕产妇所生婴儿满18月龄的儿童HIV阳性率为1.36%，2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017年儿童HIV阳性率分别为2.44%、1.79%、0、0、0、6.25%、2.44%、0，年度间差异无统计学意义(χ2=9.230，P=0.135)(表1)。

病例组儿童生长发育不良发生率灵山县2010至2017年HIV阳性孕产妇所生婴儿满18月龄儿童生长发育不良发生率达42.12%(155/368)，2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017年儿童生长发育不良发生率分别为53.66%、50.00%、49.15%、44.64%、39.13%、40.63%、29.27%、21.62%，年度间差异有统计学意义(χ2=14.361，P=0.045)(表1)。

表1 灵山县HIV阳性孕产妇及其婴儿接受PMTCT后的母婴阻断成效和生长发育情况Table 1 The PMTCT efficacy and growth and development of infants after HIV-positive pregnant women receiving ART in Lingshan county

病例组的HIV母婴传播率灵山县2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017年HIV母婴传播率分别为4.00%(1/25)、5.88%(1/17)、0(0/22)、0(0/31)、0(0/38)、4.35%(2/46)、2.70%(1/37)、0(0/33)，8年来灵山县HIV阳性孕产妇及其所生婴儿满18月龄时进行了HIV抗体检测共249人，其中5例(2.01%)HIV抗体阳性。

两组儿童生长发育不良表现的比较病例组身高、体质量、头围不达标的比例分别为20.65%(76/368)、13.86%(51/368)、7.61%(28/368)，明显高于对照组的10.73%(47/438)(χ2=15.233，P<0.001)、8.22%(36/438)(χ2=6.605，P<0.010)、4.11%(18/438)(χ2=4.550，P<0.033)；病例组生长不良发生率为42.12%(155/368)，明显高于对照组的23.06%(101/438)(χ2=33.520，P<0.001)。

讨 论

我国自2006年起全面实施了PMTCT干预，随着孕产妇及其所生婴儿接受PMTCT干预的ART用药比例逐年升高，母婴阻断取得了显著成效。全国HIV母婴传播率由实施PMTCT前的34.8%降至2017年底的4.9%[1- 3]，广西HIV母婴传播率由2010年的6.97%下降至2017年的2.04%[4- 5]。2011至2013年云南德宏州的HIV母婴传播率为2.28%[6]，2011至2017年广西贵港市为1.92%[7]，2016至2017年湖南省为12.28%[8]，2002至2014年河南省为6.25%[9]，2008至2014年四川省凉山州某县为14.15%[10]，2010至2014年浙江省为2.63%[11]，2006至2011年贵州省为8.24%[12]。本研究中，2010至2017年灵山县HIV母婴总传播率为2.01%。可见，不同省份或地区的HIV母婴传播率差异较大，推测其原因除了与各地艾滋病疫情轻重不同有关外，还与各地实施PMTCT干预的ART用药情况和采取的母婴阻断配套措施(如人工喂养)不同有关。由于本研究中的灵山县与广西贵港市[7]的艾滋病疫情、阻断配套措施、ART用药情况相同，因此两地的母婴阻断成效相似，均明显优于全国同期的母婴阻断成效总体水平[1- 5]，并优于云南德宏州、湖南、河南、四川凉山、浙江、贵州等地区同期的母婴阻断成效[6，8- 12]，与全球同期母婴阻断成效相似[14- 15]。

虽然我国绝大部分地区实施PMTCT的ART用药方案与其他国家相似，并取得显著成效，但由于正常成年人使用ART药物后可引起不同程度的不良反应，因此孕产妇及其婴儿使用ART药物后是否会对机体造成伤害成为人们关注的焦点。本研究结果显示，2010至2017年广西灵山县HIV阳性孕产妇及其婴儿使用ART药物后，有42.12%儿童出现生长发育不良，明显高于对照组的23.06%。引起病例组儿童生长发育不良的影响因素比较复杂，包括胎儿在母亲子宫内的HIV宫内暴露程度、家庭照护情况、喂养情况等。本研究中，由于病例组母亲在怀孕期间和分娩时HIV病毒载量均<50 copies/ml，故可排除宫内暴露程度的影响。多项研究显示，ART用药(NVP或AZT)是儿童生长发育的保护因素[16- 21]，因此婴儿出生即开始ART用药(NVP或AZT)不会影响儿童身高、体质量和头围的生长发育。但也有报道表明，宫内暴露三联抗病毒药物是儿童体质量、身高的危险因素，因此婴儿出生前在母亲子宫内受到ART三联用药(AZT+3TC+LPV/r或AZT+3TC+NVP/EFV)的影响可导致儿童出现生长发育不良[16，22]。与全国和有关省或地区相比，灵山县母婴双方使用ART药物具有以下两个特点：(1)HIV阳性孕产妇2010至2017年的ART用药比例较高，达87.21%(共341例)，高于全国同期平均水平[1- 2]和湖南(81.99%)、河南(76.96%)、四川(66.96%)、浙江(68.32%)、贵州(44.67%)等5省水平[8- 12]。(2)2010至2017年HIV阳性孕产妇所生婴儿的ART用药比例高达96.38%(共351例)，高于全国同期平均水平[1- 2]和湖南(91.80%)、河南(92.50%)、四川省凉山州某县(62.94%)、浙江(62.94%)等4省的水平[8- 11]。由此推测，本研究病例组儿童生长发育不良比例升高的原因，可能与其在母亲子宫内受到ART三联用药的影响有关。

目前我国常用的PMTCT三联ART用药(AZT+3TC+LPV/r或AZT+3TC+NVP/EFV)涉及到5种药物，均被美国食品药品管理局列为对胎儿生长有安全隐患及潜在不良影响的妊娠C类药物(可能对动物的胎畜生长发育有害或存在胎盘毒性、胚胎毒性、生殖毒性、遗传毒性、染色体断裂、致畸作用、潜在致癌性等不良反应)；其中，3种(AZT、EFV、NVP)客观上对成年人存在一定不良反应(如头昏、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、肝功能损伤、骨髓抑制、贫血、中性粒细胞减少，或出现高血压、周围神经损害、代谢综合征、血糖异常、乳酸中毒、胎儿生长受限、胎儿窘迫及新生儿贫血等)[1，13，23- 26]，2种(NVP、AZT)可对新生儿产生不良反应(NVP可影响肝功能中总蛋白生成，AZT可出现造血功能抑制、严重贫血和体质量增长缓慢，NVP或AZT可出现食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等)[16，18，27]。但由于引起儿童生长发育不良的影响因素比较复杂，要得出病例组儿童生长发育不良与ART用药相关的结论，首先应当排除病例组婴儿从出生至满18月龄时存在人工喂养的质和量不足导致的营养不良。虽然本研究中病例组婴儿全部是由当地卫生行政部门免费提供的奶粉进行人工喂养，并由当地妇幼保健院对每个孕产妇进行人工喂养(尤其是6月龄后辅食添加)知识的专业培训，理论上可以排除这351例儿童的生长发育不良因人工喂养进食不足、辅食添加不够、营养不良等原因所致，但由于本次调查未收集其人工喂养和辅食添加的实际情况，因此尚不能将上述婴儿体格发育不良的原因直接归因于ART用药的结果。

本研究存在以下不足，数据来源于以人群为基础的回顾性研究，虽然样本代表性好，回忆性偏倚小，但18月龄儿童的长期随访尚不足，尤其是没有收集病例组儿童人工喂养和辅食添加的实际情况，以及对照组健康儿童母乳喂养和辅食添加的详情，故尚无法对ART用药的18月龄儿童生长发育不良的影响因素进行精准评价。今后需要纳入可能影响18月龄儿童生长发育状况的混杂因素进行分析，以验证本研究结论。此外，儿童生长发育不良是否与ART三联用药的不良反应直接相关，目前仍无定论，尚待今后进一步研究。