局部晚期非小细胞肺癌治疗现状及展望

闫兰芳，武云

1内蒙古医科大学包头临床医学院，内蒙古 包头 014040

2包头市中心医院肿瘤科，内蒙古 包头 014040

近年来，肺癌的发生率及病死率不断上升，2020年数据显示，全球肺癌发病例数约为220.6万例，因肺癌死亡的患者约有179.6万例，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全球肺癌发病总例数的85%，在确诊为NSCLC时，有接近三分之一的患者是局部晚期非小细胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LANSCLC）。大多数患者确诊时已失去了的最佳手术治疗机会，其规范的治疗措施是同步放化疗，尽管如此，大多数患者仍会复发，5年生存率仅为15%～25%。根据TNM分期，LA-NSCLC可分为ⅢA、ⅢB及ⅢC期。目前早期（Ⅰ～Ⅱ期）NSCLC首选的治疗方案是手术治疗，晚期（Ⅳ期）主张系统化疗和靶向治疗，而LA-NSCLC的治疗处于早期和晚期之间，患者异质性较大。近年来，尽管临床在治疗LA-NSCLC方面有一些成就，但意见不统一，本文就LA-NSCLC治疗现状及展望予以综述。

1 可切除LA-NSCLC的治疗策略

1.1 化疗在可切除LA-NSCLC中的应用

可切除的LA-NSCLC是指N0-1、部分单侧纵隔淋巴结转移且淋巴结短径＜2 cm的N和部分T（相同肺叶内存在卫星结节）N。对于可切除的LA-NSCLC患者来说，术后给予辅助化疗会明显提高其生存率。2004年发表的一项前瞻性临床研究证实了辅助化疗的重要作用，该研究结果显示，手术治疗后辅以化疗较仅手术治疗患者的5年总生存率提高了4.1%（44.5%

vs

40.4%），表明基于顺铂的术后辅助化疗可提高完全切除Ⅲ期NSCLC患者的生存率。2008年发表的LACE研究汇总了5项大规模随机对照研究，该荟萃研究也同样证实辅助化疗能提高总生存率约5%。以上两项研究均证实对于可切除的LA-NSCLC患者，手术治疗后辅以化疗比仅手术治疗有更高的生存率。

1.2 放疗在可切除LA-NSCLC中的应用

就ⅢA-N2期NSCLC而言，即便患者接受术后辅助放疗，其仍较易复发，目前针对此类患者，术后放疗与否，多个临床研究的结论亦不相同。1998年发表的一项当时规模最大的荟萃分析，结果显示，术后放疗并未提高Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的总生存率，对于Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者，术后放疗患者生活质量反而下降，不良反应增大；与之相反，对于ⅢA-N2期NSCLC患者，术后辅助放疗后，肿瘤的局部控制率明显提高，患者总生存率也有升高趋势，但差异无统计学意义（

P

＞0.05）。2013年一项术后辅助放疗Meta分析显示，患者在手术联合放疗后并未获得生存获益。Corso等的研究通过检索美国国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）回顾性分析了1998—2006年中30 552例Ⅱ期或Ⅲ期完全切除的NSCLC患者，结果显示，这些患者在接受辅助放疗后生存率显著提高，其5年总生存率增加了6.3%（27.8%

vs

34.1%）。因此，目前认为术后放疗更适用于多处纵隔淋巴结转移及伴有其他预后不良因素者。

1.3 靶向治疗在可切除LA-NSCLC中的应用

中国开展的一项EMERGING-CTONG1103研究，共收集72例表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性的ⅢA-N2期NSCLC患者，随机分成两组，即厄洛替尼组37例（厄洛替尼150 mg/d，新辅助靶向治疗42 d，术后辅助靶向治疗最多进行12个月）和吉西他滨+顺铂组34例（新辅助治疗第1～8天给予吉西他滨1250 mg/m及第1天顺铂75 mg/m，术后辅助治疗最多进行2个周期），该研究结果表明，厄洛替尼组的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）延长了10.1个月（

P

＜0.01），展现了较好的生存获益情况。另一项Ⅲ期随机对照研究（ADAURA）纳入

EGFR

突变的ⅢA期NSCLC患者接受奥希替尼术后辅助治疗可显著延长DFS，奥希替尼使ⅢA期患者疾病复发或死亡风险下降了88%。同时，一项荟萃分析共纳入1901例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者（其中

EGFR

基因突变601例），分析结果显示，

EGFR

突变阳性患者EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）辅助治疗无病生存期（disease free survival，DFS）优于安慰剂组（HR=0.59，95%CI：0.40～0.88，

P

=0.009），

EGFR

野生型患者使用EGFR-TKI辅助治疗DFS与安慰剂无差异（HR=1.00，95%CI：0.62～1.60，

P

=0.99），因此，EGFR-TKI辅助治疗的患者选择非常关键。

1.4 联合治疗在可切除LA-NSCLC中的应用

目前，对于术前确诊为ⅢA-N2期可切除的LA-NSCLC一般采用联合治疗模式，包括新辅助化疗+手术、诱导放化疗+手术、诱导化疗+放疗以及根治性放化疗等，以上所有方案都首选含顺铂的化疗方案。2014年在Lancet发表的一项大型荟萃研究证实，ⅢA-N2期且可手术切除的LANSCLC患者采用新辅助化疗联合手术的效果优于单纯手术，新辅助化疗可相对提高患者5年生存率（从40%升至45%），新辅助化疗联合手术较单纯手术更能使患者生存获益，但相比较于以上其他方案，各方案的生存并无差别，因此目前肿瘤界专家对于最优治疗方案尚未达成共识。另外一项利用NCDB数据开展的回顾性研究显示，可切除的LA-NSCLC患者采用同步放化疗联合手术比单纯放化疗能获得更长的中位总生存期（overall survival，OS）（34.3个月

vs

18.4个月，

P

＜0.05）。由此表明，对于可切除LA-NSCLC患者，同步放化疗后再行根治性手术比单纯同步放化疗可能会带来更多的生存获益。

2 不可切除的LA-NSCLC治疗现状

2.1 同步放化疗在不可切除LA-NSCLC中的应用

不可切除的LA-NSCLC包括无法切除的ⅢAN2、ⅢB和ⅢC期，标准治疗模式为同步放化疗，通常首选以顺铂为基础的化疗方案，包括顺铂联合依托泊苷、顺铂联合长春瑞滨、顺铂联合多西他赛及顺铂联合培美曲塞，但对于有肾功异常及胃肠反应较大者，可更换为以卡铂为基础的方案，包括紫杉醇+卡铂。van Meerbeeck等报道的一项随机对照研究共纳入579例ⅢA-N2期NSCLC患者，诱导化疗有效后将患者随机分为手术组和放疗组，最终结果显示，两组患者的中位生存期无差异，可见对于不可切除的ⅢA-N2期NSCLC患者，手术并不能改善其OS。有研究表明，相比于单纯放疗、单纯化疗及序贯放化疗，不可切除的ⅢA-N2期NSCLC患者采用同步放化疗更具有优势，但对于高龄体弱、无法耐受同步放化疗所带来的不良反应患者，可选择序贯放化疗，其与单纯放疗相比，患者会有较好的生存获益。序贯放化疗时，超分割放疗较常规放疗OS改善更为显著，但与此同时，其不良反应的发生率也随之增加。最近的Ⅲ期研究（PROLARE和RTOG0617）显示，在含铂同步放化疗中加入多靶点抗叶酸药物培美曲塞和抗EGFR抗体西妥昔单抗均未提高ⅢA及ⅢB期患者生存率，同样，将放射剂量从标准的60 Gy增加到74 Gy，患者仍然没有生存获益。由此可见，60 Gy是目前比较适合的放疗剂量，标准剂量的疗效更好（28.7个月

vs

20.3个月，HR=1.38，95%CI：1.08～1.76，

P

=0.004）。研究发现，诱导化疗虽然在一定程度上可降低肿瘤复发及远处转移的风险，但同时也会增加局部晚期患者的不良反应，且不会延长患者的OS。在巩固化疗方面，也有研究证实同步放化疗后给予巩固化疗并不能提高局部晚期患者生存率。

2.2 靶向治疗在不可切除LA-NSCLC中的应用

经过同步放化疗后，不可切除LA-NSCLC患者的局部复发率约为40%，远处转移会出现在近半数甚至更多的患者身上。多个Ⅲ期临床试验已表明，EGFR-TKI能使

EGFR

敏感突变的晚期NSCLC获益，但TKI药物用于局部晚期肺癌放化疗后维持治疗的报道不多。SWOG S0023研究是一项Ⅲ期多中心随机研究，其具体方案是吉非替尼作为LA-NSCLC同步放化疗后的巩固治疗，一直持续至疾病进展或存在不可耐受的不良反应时，结果显示，吉非替尼维持治疗对比安慰剂患者的OS没有获益（治疗组23个月

vs

安慰剂组35个月），这可能与入组的患者未经基因选择有关。2014年报道了另一项临床研究，结果显示，厄洛替尼用于局部晚期NSCLC同步放化疗后的维持治疗，具有一定的疗效。同时，一项前瞻性Ⅲ期临床研究（FLAURA研究），纳入初治的局部晚期或转移性NSCLC、携带19del或21L858R基因突变或具有稳定性中枢神经系统（central nervous system，CNS）转移的患者。符合入组标准的患者按照1∶1的比例随机分为奥希替尼组（80 mg，口服，每天1次）或标准一代EGFR-TKI组（吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，口服，每天1次），直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应或患者申请退出研究。最终数据显示，奥希替尼组和标准一代TKI组的中位总生存期分别为38.6个月和31.8个月，疾病死亡风险降低 20%（HR=0.80，95%CI：0.64～1.00，

P

=0.046），奥希替尼整体上显示了比一代TKI更好的安全性。携带

EGFR

敏感突变的患者，目前的治疗选择已经十分多样化，包括一代TKI单药、TKI与单药化疗联合或与双药化疗联合或与血管靶向联合、二代TKI单药及三代TKI单药均有充分的循证医学证据支持。因此将最新的循证医学证据与患者的实际情况结合，在疗效、安全性、经济因素及患者病情之间找到最佳平衡点，拟定最适合患者的个体化诊疗方案，是肿瘤医师面临的极大挑战。此外，一项Ⅲ期随机对照研究（LAURA）正在探索放化疗联合奥希替尼维持治疗用于不可切除的

EGFR

突变Ⅲ期NSCLC患者的有效性，期待更好的研究结果。

2.3 免疫治疗在不可切除LA-NSCLC中的应用

在机体正常情况下，程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）通路在免疫调节中较为关键，当肿瘤细胞上高表达的PD-L1与T细胞上的程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）体相结合时，即会抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用，进而出现免疫逃逸现象。而Durvalumab是一种PD-1抑制剂，能够阻断PD-L1和PD-1的相互作用。PACIFIC研究纳入713例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，经同步放化疗后，不考虑

PD-L1

基因表达状态，将未出现疾病进展的患者按2∶1随机分为两组，用Durvalumab和安慰剂分别维持治疗12个月，该试验最初在2017年《新英格兰医学杂志》报道了PFS的数据，免疫治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为16.8个月和5.6个月，证实了Durvalumab在不可切除的LA-NSCLC根治性放化疗后维持治疗的有效性。目前研究数据显示，Durvalumab巩固治疗组PFS延长了11.6个月（17.2个月

vs

5.6个月），中位OS延长了18.4个月（47.5个月

vs

29.1个月）；3年OS率为57.0%

vs

43.5%，4年OS率为（49.6%

vs

36.3%），从现有数据来看，Durvalumab维持治疗为患者带来了PFS和OS的双重获益，Durvalumab组的中位PFS是安慰剂绝对差异的3倍，中位OS绝对差异约18个月，但是从PACIFIC研究亚组分析来看，＜1%的患者携带

PD-L1

驱动基因突变，Durvalumab巩固治疗并未带来明显生存获益（PFS：HR=0.94，OS：HR=0.97）。 此 外 ，关 于 Pembrolizumab和Atezolizumab的Ⅱ期临床研究也同样证实了与Durvalumab相似的PFS和安全性，为PD-1/PD-L1免疫抑制剂在改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者预后方面的有效性提供了进一步的支持。对于

EGFR

突变阳性、Ⅲ期、不可切除的NSCLC患者放化疗后，还未发现更好的治疗方法，正在进行的PACIFIC5（NCT03706690）和LAURA（CRT-TKI，NCT03521154）研究将会在试验结束后为临床医师提供更充分的医学证据。

3 总结与展望

虽然Durvalumab维持治疗作为一种新的治疗模式已写入治疗局晚期NSCLC的诊疗指南中，但还是有很多需要攻克的难题。首先，每例患者都是单独的个体，不同的患者对生物制剂有不同的反应，虽然使用免疫维持治疗免疫性肺炎的发生率较低，但其致死率较高；其次，药物价格较高，超出了大部分患者的经济承受能力。近年来，随着医学的进步，对肺癌的治疗不仅只针对病灶，而进一步深入到对肿瘤微环境的重塑，如安罗替尼作 为一种小分子多靶点抑制剂，不仅可以抑制肿瘤血管的新生，还可以直接作用于肿瘤细胞以抑制其增殖转移。目前，对于晚期NSCLC，血管靶向 药物联合一线化疗药物已经写入指南，但抗血管生成药物用于不可切除的LA-NSCLC维持治疗能否获益，未来还需更多的大样本研究证实。相信在不久的将来，此类药物可在肺癌的治疗领域有 新的突破，将为更多的患者带来生存获益。