利伐沙班治疗儿童颅内静脉窦血栓合并甲状腺功能亢进1例报道

冷丽娜　李影　高艳锋

[关键词] 利伐沙班;静脉窦血栓;甲状腺功能亢进;头颅SPGR

[中图分类号] R969.4          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2021）17-0136-03

颅内静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT），尤其是颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST），是由于颅内静脉血流缓慢、凝血亢进、静脉内膜变化而形成静脉血栓症。该病可发生在任何年龄段，年发病率为（3～4）/100万，占所有脑卒中的0.5%[1]。甲状腺功能亢进已被确定为CVST的易感因素之一[2]。由于發病人群的特殊性，对于儿童CVST患者抗凝治疗的安全性和有效性研究甚少。国内外指南推荐CVST急性期使用肝素或低分子肝素抗凝，急性期后改为口服华法林[3-4]。在华法林治疗过程中需密切监测INR，使用不便。新型的口服抗凝剂（new oral anticoagulant，NOAC）利伐沙班，是目前新型抗凝药中应用最多的一种，一般不推荐应用于18岁以下的个体[5]。近期我院收治了1例CVST合并甲状腺功能亢进的患儿，本文旨在探讨其治疗时机及方案，以期提高临床医师的认识水平，指导临床治疗方案的选择，现报道如下。

1 病例资料

患者女性，13岁，主因“头痛半月”于2019-10-01在河北省人民医院入院。患者于2019年9月中旬无明显诱因出现头痛，主要为右后枕痛，每天发作数次，易盗汗、激动，无头晕、黑曚，无恶心、呕吐等症状。就诊于河北省人民医院内分泌科，查甲状腺功能：总三碘甲状腺原氨酸 5.7 nmol/L，总甲状腺素 217.4 nmol/L，促甲状腺素0.006 uIU/mL，甲状腺过氧化物酶抗体>600 IU/mL，促甲状腺受体抗体定量17.430 IU/L;血常规示：血红蛋白 91 g/L;诊断为甲状腺功能亢进症贫血。给予“甲巯咪唑10 mg 2/d，普萘洛尔10 mg 3/d，琥珀酸亚铁0.3g 3/d”治疗。患者盗汗略有缓解，但仍间歇性头痛。2019-9-23于当地三甲医院就诊查头颅CT提示右侧小脑半球外缘条片状高密度影，头颅MRI：考虑蛛网膜下腔出血可能性大。未予治疗，自觉头痛症状发作频次及程度较前改善。因仍间断头痛发作于2019-09-30就诊河北省人民医院神经内科，查头颅MRA+MRV提示右侧颈内静脉、乙状窦、横窦显影异常。行头颅SPGR强化提示右侧颈内静脉、右侧乙状窦、右侧横窦、窦汇以及左侧横窦近窦汇段血栓。门诊于2019-10-01以“脑血管疾病”收入河北省人民医院神经内科住院。既往史无特殊，个人史平素月经不规律，月经量大。查体：生命体征平稳，突眼，左眼视神经乳头水肿，甲状腺I度肿大，心肺腹查体未见异常，双下肢无水肿，双侧病理征阴性。辅助化验及检查：血细胞分析：白细胞 4.83×109/L，红细胞 4.87×1012/L，血红蛋白78 g/L，血小板 199×109/L。凝血功能：活化部分凝血活酶时间 23.1 s，凝血酶原时间 10.6 s，纤维蛋白原含量 3.12 g/L，D-二聚体 0.65 mg/L。甲状腺功能：总三碘甲状腺原氨酸 3.46 nmol/L，总甲状腺素 164.3 nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸 12.39 nmol/L，游离甲状腺素 41 nmol/L，促甲状腺激素 <0.005 uIU/mL。血沉、抗中性粒细胞胞浆抗体、血同型半胱氨酸、肝肾功能等未见明显异常。心电图、胸片、腹部超声无明显异常。心脏超声：EF63%，二、三尖瓣少量反流。甲状腺及颈部淋巴结彩超：甲状腺弥漫性病变，双侧颈部淋巴结可见。

诊断：1.颅内静脉窦血栓形成;2.甲状腺功能亢进症;3.中度贫血;4.（左眼）视神经盘水肿。

治疗：入院后给予低分子量钙肝素钙注射液4000 iu q12h抗凝、20%甘露醇注射液125 mL q12h降颅压、甲巯咪唑10 mg 2次/d，盐酸普萘洛尔10 mg 3次/d，琥珀酸亚铁0.1g 3次/d改善甲状腺功能及补铁治疗。2019年10月5日患者头痛症状完全缓解，复查头颅MRV+头颅SPGR强化（2019-10-11）：右侧颈内静脉、右侧乙状窦、右侧横窦及窦汇血栓较前（2019-9-30）缩小，左侧横窦近窦汇段血栓较前稍增大。于2019年10月12日将低分子肝素钙更改为利伐沙班20 mg 1次/日口服抗凝治疗，患者好转出院。

随访：随访3个月时，患者无头痛颅压增高表现，月经量基本正常。于2020-1-5行相关化验及检查如下：凝血功能活化部分凝血活酶时间 25.4 s，凝血酶原时间 11.5 s，纤维蛋白原含量 2.46g/L，D-二聚体 0.49 mg/L;甲状腺功能：总甲状腺素94.19 nmol/L，总三碘甲状腺原氨酸 1.71 nmol/L，促甲状腺素  3.47 uIU/mL;血细胞分析：白细胞 5.36×109/L，红细胞 5.64×1012/L，血红蛋白 127 g/L，血小板 280×109/L。头颅MRV+头颅SPGR强化：双侧颈内静脉、乙状窦、横窦及窦汇未见血栓形成。于2020-1-5停用利伐沙班。随访1年余，患者一般状况好，无特殊不适，最后一次随访时间为2020-11-02，相关化验如下，甲状腺功能：总甲状腺素 91.88 nmol/L，总三碘甲状腺原氨酸 1.64 nmol/L，促甲状腺素 0.911 uIU/mL;血细胞分析：白细胞 5.17×109/L，红细胞 4.73×1012/L，血红蛋白 117 g/L，血小板 249×109/L。

患者三次颅脑SPGR见图1、2、3。

3 讨论

颅内静脉窦血栓形成的病因复杂多样，包括感染性和非感染性因素[6]。尽管研究不断深入，仍有15%～20%的患者病因尚不清楚[7]。颅内静脉窦血栓形成后，静脉肿胀、扩张，引流区脑组织出现淤血性水肿，由于灌注不足，进而出现缺血性脑损伤甚至梗死;另一方面，静脉窦血栓形成可导致脑脊液吸收减少，导致静脉和毛细血管的压力升高，进一步导致血管源性水肿和灌注减少，最终导致缺血性损伤和血脑屏障破坏[7]。头痛或头部不适是最常见的，通常是CVST的第一症状，60%～90%的患者报道有剧烈头痛[8]。本例患者主诉头痛。实验室检查缺乏特异性，血常规、血生化、蛋白C、蛋白S、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间等有助于发现病因[9]。数字减影脑血管造影术（DSA）是诊断CVST的“金标准”。由于其具有侵入性、高风险、高成本等特点，存在一定的局限性。而MRI联合MRV可准确诊断CVST，是最佳的无创性检查方法[10]。本例患者头颅MRV提示右侧颈内静脉、乙状窦、横窦显影异常。头颅SPGR强化：右侧颈内静脉、右侧乙状窦、右侧横窦、窦汇以及左侧横窦近窦汇段血栓。

甲亢已被确定为颅内静脉窦血栓的易感因素之一[2]。Kaliebe等[11]在1913年首次报道了1例甲亢合并CVST的病例。Ferro等[12]研究结果表明，由甲状腺疾病引起的CVST约占1.7%。本文报道的患者为大龄儿童，女性，初发甲亢，以头痛为首发症状，D-二聚体较高，病因基本排除以上常见原因，考虑患者 CVST 的发生可能与甲亢相关。其发病机制尚未完全明确。甲亢对颅内静脉窦血栓形成的影响可能通过：（1）血小板粘附作用增强;（2）血管内皮功能紊乱[13];（3）凝血及抗凝系统：因子Ⅷ、Ⅺ、Ⅸ、血管假性血友病因子的合成、分泌增加，抗凝血酶III缺乏有关[14]。（4）纤溶活性明显下降[15];纤维蛋白原（FIB）水平升高[16]，凝血功能增强和继发纤溶亢进[17]。（5）由于甲状腺肿大压迫周围血管，导致颅内静脉回流缓慢。（6）自身抗体的激活导致血小板聚集或某些免疫调节蛋白及淋巴因子活化，而这些与血栓形成密切相关。（7）甲状腺毒素使交感神经过度兴奋，产生强烈的缩血管反应，引起大脑血流改变。

对于儿童颅内静脉窦血栓形成患者抗凝治疗的安全性和有效性研究甚少。国内外指南推荐CVST急性期使用肝素或低分子肝素抗凝，急性期后改为口服华法林[3-4]。在华法林治疗过程中需密切监测INR，使用不便。新型的口服抗凝剂（New oral anticoagulant，NOAC），其作用机制是直接抑制凝血酶或活化的Xa因子。目前NOAC在CVST的治疗中鲜有报道。两项荟萃分析[18-19]表明，NOAC治疗非瓣膜性心房颤动患者时，其非出血性卒中及栓塞事件与华法林相当，而且出血风险更低。Geisbüsch等[20]研究了16例CVT患者，其中利伐沙班治疗7例，华法林治疗9例，结果显示接受利伐沙班治疗组93.8%的患者总体结局良好，显示利伐沙班在治疗CVT中具有与华法林相似的临床获益。Patel等[21]在其文章中讨论了新型抗凝药物在治疗颅内血栓形成中的应用，与传统肝素和华法林治疗相比，可能为血栓形成提供替代治疗。利伐沙班是目前新型抗凝药中应用最多的一种，可直接抑制Xa因子，一般不推荐将利伐沙班应用于18岁以下的个体[5]。本文报道为13岁患者，确诊CVST后及时给予低分子肝素抗凝，避免静脉窦血栓继续加重。后序贯利伐沙班口服抗凝治疗，并积极治疗甲亢，改善贫血。抗凝的总疗程约3个月，患者静脉窦血栓消失，肝肾功能、凝血功能、血细胞分析、甲状腺功能基本正常，月经恢复正常，反映了利伐沙班在此静脉窦血栓形成患者治疗中的安全性及有效性。

本文通过对甲亢合并颅内静脉窦血栓形成的病例资料的描述及总结，旨在提高本病诊治认识，现提出以下要點：（1）全面详细询问病史，认真查体，了解头痛的性质，检查眼底是否存在颅内高压表现及甲状腺是否肿大，不要忽略任何一个阳性体征。（2）提高甲亢特殊表现得认识，尤其是青少年发病不典型，如患者有头痛，颅内高压等表现，需要除外颅内静脉及静脉窦血栓形成可能，及时行颅脑CT检查，必要时行头颅核磁、MRV、SPGR检查，避免延误最佳治疗时机。（3）拓展诊断思路，熟练掌握各科常见疾病临床特点，临床上诊断脑静脉窦血栓形成后，需要排除常见危险因素，以提高诊断率，降低误诊、漏诊。（4）颅内静脉窦血栓尽可能采用对患者影响小，依从性好的抗凝药物。

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（收稿日期：2021-01-09）