雷公藤红素专利技术综述

马艳林

摘 要：雷公藤红素是传统中药雷公藤中的活性成分。雷公藤红素具有减肥、保护神经、抗癌、抗病毒、抗炎、抑菌等多种活性，被誉为最有可能被开发成为现代药物的5种传统天然药用化合物之一。本文对雷公藤红素的全球专利申请进行了统计和分析，包括申请量、地域分布、雷公藤红素的天然提取、结构衍生化、制药用途、作用机理、药物递送、联合用药等各个技术分支的专利技术，梳理了雷公藤红素的技术发展路线，为相关科研机构和药企充分利用雷公藤红素提供一定的产业化基础。

关键词：雷公藤红素;中药;专利;技术综述

中图分类号：R285文献标识码：A文章编号：1003-5168（2021）15-0144-05

Abstract： Celastrol is the active ingredient in the traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii. Celastrol has a variety of activities such as weight loss， nerve protection， anti-cancer， anti-virus， anti-inflammatory and antibacterial activities， which is hailed as one of the five traditional natural medicinal compounds most likely to be developed into modern medicines. In this paper， Celastrol's global patent applications are counted and analyzed， including the number of applications， geographical distribution， Celastrol's natural extraction， structure derivatization， pharmaceutical use， mechanism of action， drug delivery， combination medication and other patented technologies in various technical branches， and the technical development route of Overview is sorted out to provide a certain industrialization basis for relevant scientific research institutions and pharmaceutical companies to make full use of Overview.

Keywords： celastrol;traditional Chinese medicine;patent;technical review

雷公藤紅素（Celastrol）的别名有南蛇藤素、南蛇藤醇、南蛇藤碱，是一种三萜内酯环氧化物，也称作醌-甲基化物，其结构如图1所示。

雷公藤红素广泛存在于卫矛科雷公藤属植物和南蛇藤属植物的根皮部位。早在1965年，已有研究发现，分离自雷公藤的醌类物质具有抗菌、抗肿瘤活性[1]。雷公藤红素在关节炎、狼疮、肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默病的动物模型中均显示出治疗作用，还对多种癌细胞系显示出抗增殖作用。2007年，期刊《细胞》将雷公藤红素与青蒿素、雷公藤甲素、辣椒素和姜黄素并列，将其称为最有可能也最值得开发为现代药物的五种天然化合物[2]。2015年，关于雷公藤红素的减肥和瘦素增敏作用的报道更使其成为风靡全球的明星药物[3]。

国内外研究发现，雷公藤红素具有多种药效，如抗病毒、免疫抑制、抗炎、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗肥胖、治疗自身免疫疾病、治疗糖尿病、神经保护、预防心血管和代谢相关疾病等[4-5]。其特有的功能与性质令人瞩目，以致引发了世界性的对雷公藤红素生产技术及应用开发的研究热潮，尤其是雷公藤红素及其衍生物的新药研究已经取得了突破性进展，预示其具有一定的市场前景，工业上对雷公藤红素的生产需求也日益增加。而天然雷公藤红素具有一定毒性，除此之外，其水溶性差、稳定性差等缺点均限制了它的临床应用。因此改善其水溶性、毒性等成药性质，开发新用途、新药剂、新机理、新制备方法等，均是近年来的研究热点。本文对雷公藤红素的全球专利申请进行统计和分析，对其技术发展路线进行梳理和总结，以期为我国的雷公藤红素产业和临床应用做好铺垫。

1 专利申请分析

1.1 研究方法

本文以“雷公藤红素or南蛇藤素or南蛇藤醇or南蛇藤碱or celastrol or tripterine or tripterin”为检索式，在中文专利全文数据库CNTXT中获得中文文献591篇，在世界专利摘要库DWPI中获得世界专利簇281条（DWPI将同族专利作为一条记录显示），检索截止日期为2021年4月14日，人工筛选整理后，得到雷公藤红素技术的专利文献213篇。通过对雷公藤红素的专利申请量、全球申请人地域分布、主要技术分支进行分析，获得了雷公藤红素专利发展的情况。

1.2 全球专利申请量的年代分析

图2显示了全球范围内对雷公藤红素研究的专利申请量随年份的变化趋势。从图中数据可以看出，其技术发展大致分为三个阶段。第一阶段为2006年前，关于雷公藤红素的研究较少，每年的专利申请量均在5件以下，说明此时该技术的研究尚处于萌芽阶段。第二阶段为2007—2014年，雷公藤红素的专利申请量呈平衡上升态势，说明此时技术研究处于平衡发展阶段，2007年雷公藤红素被列为五种最有潜力的天然化合物之一，使得研究人员逐渐认识到雷公藤红素的应用价值，因此对此有意识地展开了研究。第三阶段为2015年至今，雷公藤红素研究的专利申请量迅速上升，技术研究处于快速发展阶段，原因有两点：一方面是屠呦呦因发现了青蒿素获得2015年诺贝尔生理学或医学奖，这促使研究人员将目光更多投向传统中药的单体活性成分研究，另一方面2015年雷公藤红素被发现具有很好的减肥效果和瘦素增敏作用，使得雷公藤红素成为极具潜力的减肥神药以及治疗糖尿病等相关代谢症的潜在治疗手段。2020—2021年的申请量有所下滑，可能是由于专利数据延迟公开的所导致的。

1.3 全球专利申请的地域排名

对检索到的全球专利申请的申请人国别进行地域分析，从图3可以看出，中国、美国、韩国的专利申请量位居全球前3位，而这三个国家的专利申请量之和占全球总申请量的88%，说明全球研究雷公藤红素的专利申请区域非常集中，这与各国对该技术领域的重视程度密切相关，也与各国在中药现代化方面的研发实力成正相关。

1.4 专利技术分支

根据雷公藤红素专利申请的发明内容，将专利文献人工标引为适应症、衍生物、药物递送、药理研究、联合用药和天然提取六个技术分支。不同时间段内的专利申请技术分支的分布如图4所示。从图4可以看出，从植物中提取分离的工艺技术已经相对固定，近年来少有突破性进展，而针对雷公藤红素的新的适应症、药理活性、衍生物、药物递送、联合用药技术的研究项目呈现持续增加的趋势，与近年来对传统中药进行现代化、国际化研究的方向趋于一致。

2 雷公藤红素的主要技术分支及重要节点专利文献

2.1 从植物中提取天然雷公藤红素

雷公藤红素难溶于水，溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯和氯仿等有机溶剂。根据其溶解性，利用有机溶剂从雷公藤红素含量较高的植物中提取雷公藤红素，是生产雷公藤红素普遍采取的一种方法。目前，文献报道的提取工艺主要是有机溶剂提取和超临界CO2萃取，而最常用的是有机溶剂提取法。

专利申请号为CN200610200562.6、发明名称为“一种制备雷公藤红素的方法”的专利申请是最早关于雷公藤红素纯品提取的专利文献，以卫矛科植物根皮为原材料，采用氯仿作为溶剂进行超声波提取，提取物经硅胶柱层析、重结晶得到纯度超过99%的雷公藤红素。上述专利文献记载的“有机溶剂提取→硅胶柱层析→重结晶”的流程为雷公藤红素的天然提取工艺奠定了基础，在后续的研究中，申请人从扩大原料来源、简化程序降低成本、增加纯化工艺提高纯度等方面进行了改进，技术演进路线如圖5所示。

2.2 雷公藤红素结构衍生化

雷公藤红素虽然具有很好的抗肿瘤活性、抗炎活性，但是本身水溶性差、生物利用度低、毒副作用强。寻找具有改善的理化性质、低毒副作用的雷公藤红素衍生物是一大热点。图6显示了雷公藤红素衍生物的主要改构方式。

简单成盐可提高水溶性。精氨酸或赖氨酸盐（CN200710014154.6、CN200810014513.2）、葡甲胺盐（CN200710039694.X），无机碱钠、钾（CN200710041518.X）均显著增加水溶性，提高生物利用度，对药物活性及毒性没有改善。

对雷公藤红素29位羧基进行酰胺化或酯化修饰，能够在提高水溶性的同时改善药物活性或毒副作用。长链醇酯化衍生物（结构1-CN200710015769.0、CN201010596564.8）具有显著的前列腺靶向性，同时具有强于母体的抗肿瘤抗炎活性;酰胺类（CN200810133804.3、CN201010150428.6、结构2-US20110166216A1、结构3-CN201110331302.3、CN202010202188.3）、酯类（结构6-CN201711306368.0）、含N亲水性基团衍生物（结构4-CN201310447104.2、结构7-CN201811208059.4、CN202010836808.9）在提高水溶性和生物利用度的同时保有高抗癌活性;连接核酸适配子（结构5-CN201710266984.1）获得高水溶性、低毒性以及靶向肿瘤的高选择性;二肽衍生物（结构11-CN202010500057.3）提高肿瘤细胞选择性;咪唑衍生物（结构8-CN201811345329.6）、阿魏酸酯衍生物（结构9-CN201910010323.1）、肉桂酸酯衍生物（结构10-CN201910648099.9）均产生高于母体数倍的抗肿瘤活性;PEG化酰胺衍生物（结构12-CN201110138814.8）具有高抑癌率以及改善的溶解性、延长半衰期、降低服药频率和毒副作用的优点。

29位羧基取代衍生物结构12和结构13（专利CN201910539730.1）产生更强的过氧化物酶（PRDX）抑制活性和更低的毒性;结构14～结构16（专利WO2012024893A1）具有高抗癌活性;结构17、结构18、结构19和结构20（专利US20180362575A1）具有强于母体的减肥效果。

对雷公藤红素3位的修饰和取代中，3位酰化衍生物（CN201910083069.8）、3位氨基化衍生物（CN201910521699.9）均取得高抗癌活性。同时，针对3位和29位羧基修饰的结构23（CN201110331302.3）具有比母体更好的体内抗肿瘤活性、更好的水溶性和更低的毒性。

二氢雷公藤红素（CN201310597162.3、US20040220267A1、CN201710070379.7）的毒副作用低;6位修饰的磺酸盐衍生物（CN200710170537.2、CN201410046894.8）和吲哚衍生物（CN201510083099.0）均具有高抗癌活性、低毒性。CN201710436274.9公开了两种毒性小、抗炎活性好的热裂解产物。

雷公藤红素衍生物多采用化学合成法制备，偶尔通过微生物转化制备。例如，专利CN201910145752.X和专利CN201910145490.7采用拟茎点霉生物转化法制备了细胞毒性大大降低的16-羟基衍生物，专利CN201310597162.3采用短刺小克银汉霉代谢得到了二氢衍生物。

2.3 雷公藤红素治疗的适应症

雷公藤红素在抗癌、减肥降脂、保护和修复神经、治疗神经系统疾病、免疫相关疾病、皮肤相关疾病、抗炎、抑菌抗病毒抗疟疾、降血糖降血压等多方面具有极其广泛的治疗活性。就专利申请量而言，涉及最多的活性是抗癌、减肥降脂、保护神经和免疫抑制。

2.4 雷公藤红素与其他药物的联合用药产生协同药效

为了增加药物的疗效或减轻雷公藤红素的毒副作用，联合用药也是雷公藤红素相关发明专利申请的方向。与雷公藤红素联用的药物包括三种类型。

2.4.1 另一种中药单体化合物。US20200188466A1公开了五味子提取物与雷公藤红素联用可降低雷公藤红素的毒性;专利CN201911023749.7公开了山萘酚与雷公藤红素联用在抑制卵巢癌细胞生长中表现出显著的协同增效作用;专利EP3565534A1和专利CN201710649638.1均公开了白藜芦醇和雷公藤红素联用的方案，可用于治疗前列腺癌的协同增效或减轻雷公藤红素的毒性;专利CN201910649463.3公开了槲皮素与雷公藤红素联用具有显著的神经保护作用;专利CN201710805949.2公开了鞣花酸与雷公藤红素协同抗肺癌;专利CN201610423939.8公开了小檗碱与雷公藤红素协同降脂减肥;专利CN201410609274.0公开了雷公藤甲素与雷公藤红素协同抗肿瘤。

2.4.2 小分子化药。CN201910088453.7公开了雷公藤红素联合Erastin治疗非小细胞肺癌的协同增效效果;CN201910030824.6公開了雷公藤红素与化疗剂替莫唑胺联用诱导癌细胞自噬;CN201710996749.X公开了雷公藤红素与吲哚胺?2，3-双加氧酶抑制剂联用治疗炎症性肠病。

2.4.3 抗体或多肽药物。专利CN202010928244.1公开了靶向EGFR（表皮生长因子受体）的抗体西妥昔单抗与雷公藤红素协同抗肿瘤;专利CN201510171862.5和专利CN200410084326.3均公开了抗FcεR Iα单克隆抗体与雷公藤红素协同治疗过敏;专利CN202011580954.6公开了多肽药物环孢素A与雷公藤红素联用治疗非小细胞肺癌。

2.5 纳米载体或其他递送技术

为克服雷公藤红素水溶性差的缺点，提高药物利用度，负载雷公藤红素的药物新剂型及新技术不断出现，如脂质体和囊泡、纳米粒、聚合物胶束、微乳剂等剂型，有利于开发水溶性好、载药高、可控释、稳定性好、安全靶向的成药，有利于加快中药单体化合物的制剂现代化进程。

脂质体以磷脂、胆固醇等脂质分子或类脂作为载体材料，有效包裹疏水性药物，提高药物的稳定性和生物利用度。CN200810019653.9将雷公藤红素与磷脂、胆固醇或脱氧胆酸钠包封成脂质体，粒径小于200 nm，红素含量达95%。脂质体可进行表面修饰，CN201210132494.X利用穿膜肽修饰的脂质体，提高了雷公藤红素在体内的吸收效果，降低药物毒性。CN201810634165.2利用非离子表面活性剂构成类脂囊泡，不含热稳定性较差的磷脂，稳定性更好且透皮能力更强。

从材料成分上来看，纳米粒既可仅由药物组装形成，也可由载体和药物共同组装形成。CN201810082477.7采用超临界压缩流体沉淀技术将雷公藤红素溶液制备成粒度均匀可控的纳米粒，CN201711217672.8将雷公藤红素与盐酸阿霉素自组装成纳米药物，不需要载体。载体材料主要包括天然或人工合成的生物相容性高分子化合物，例如，CN201210101445.X、CN201610277813.4、CN201710113164.9以人白蛋白或丝素蛋白作为载体，CN201910171171.3使用两亲性果胶为载体，CN201910998097.2以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为包埋载体，EP3565534A1以PLGA-PEG聚合物为纳米载体，CN201510630962.X以聚乙二醇（PEG）为纳米载体且在表面修饰量子点，形成靶向性荧光纳米探针;也可使用无机材料，如专利CN201810289832.8和专利CN202010770537.1将雷公藤红素与纳米金棒或铁磁性纳米棒偶联。纳米颗粒可有效提高药物载量，同时具有被动靶向效应，提高肿瘤细胞摄取药物的效率。

聚合物胶束是以两亲性的高分子化合物为载体，在水溶液中形成外部亲水、内部疏水的胶束结构。它通常选择嵌段共聚物作为载体，相关专利有CN201310181525.5、CN201610804236.X、CN201910196579.6、CN202010347

892.8、CN202010572883.9;也可利用天然大分子，CN201711019482.5以壳聚糖作为载体形成胶束剂型，同时表面修饰四碘甲腺乙酸，以实现乳腺癌的靶向。

微乳剂是水相、油相、乳化剂（即表面活性剂）、助乳化剂（助表面活性剂）以一定比例混合形成的油-水共混的稳定体系。CN201110367374.3提供的自微乳化分散片能够迅速崩解、分散并自发乳化形成粒径在10～100 nm的微小乳滴，显著提高了雷公藤红素的溶解度和溶出度。CN201410149584.9以薏苡仁油为油相、人参皂苷为乳化剂，制备口服微乳纳米剂，显示出比雷公藤红素更高的肿瘤细胞摄取率和更强的抗肿瘤活性。

2.6 雷公藤红素的作用靶点和活性机理

雷公藤红素的广谱治疗活性源于其作用靶点的多样性。虽然药物作用机理不是专利保护的客体，但是其作用靶点能够为制药用途的权利撰写提供保护，将制药用途对应于一类分子层次的机理而涉及更广泛的适应症。本文分析的218条专利文献中，雷公藤红素的疗效涉及NF-κB抑制剂、HSP90抑制剂等多种活性，如图7所示。

3 结语

本文针对雷公藤红素的世界专利申请进行了统计分析。雷公藤红素是我国传统中药材的重要活性成分之一，我国在雷公藤红素的研究中有显著优势。雷公藤红素由于其多作用靶点的性质，广泛应用于抗癌、抗炎、减肥、降压降脂降糖、抑制免疫紊乱等方面，并且能够与多种药物联用，以获得协同的疗效。以雷公藤红素为母药而制备的一系列衍生物以及纳米粒子、脂质体等载药技术在改善水溶性、降低毒性、提高生物利用度方面具有显著作用。随着中药现代化研究的不断进步，有关雷公藤红素的新衍生物、新机理、新治疗用途、提取或制备技术的开发和应用还需要进一步探索。本文综述了雷公藤红素的相关专利技术，可以为后续技术发展做好铺垫。

参考文献：

[1]NAKANISHI K，TAKAHASHI Y，BUDZIKIEWICZ H.Pristimerin spectroscopic properties of the dienone：phenol-type rearrangement products and other derivatives1[J].Journal of Organic Chemistry，2002（6）：1729-1734.

[2]CORSON T W，CREWS C M.Molecular understanding and modern application of traditional medicines：triumphs and trials[J].Cell，2007（5）：769-774.

[3]LIU J，LEE J，SALAZAR H M，et al.Treatment of obesity with celastrol[J].Cell，2015（5）：999-1011.

[4]卞晓霞.雷公藤红素药理作用研究进展[J].中国当代医药，2009（13）：18-19.

[5]付俊敏，周禹，张天泰.雷公藤红素治疗肥胖的研究进展[J].中国药学杂志，2020（4）：50-54.