耐药肺结核高危人群左氧氟沙星耐药情况及其logistic回归分析

马清艳，侯莉莉，侯永华，刘晓飞，王 维

(河北省胸科医院1结核四科，2内分泌科，3胸一科，石家庄 050041)

肺结核是一个世界公共卫生问题，多数患者经短程督导治疗可治愈，但近年来由于结核分枝杆菌耐药增多为临床治疗带来了极大挑战[1-3]。许怡等[4]对河北省五市结核病患者进行分析，发现初治患者耐药率和耐多药率分别为26.6%、13.5%，复治患者耐药率和耐多药率分别为59.7%、53.4。白大鹏等[5]对2006－2017 年天津市结核分枝杆菌耐药性分析指出，12 年间总耐药率呈逐渐下降趋势，但近两年有所回升，耐多药率偏高。戴仲秋等[6]对四川大学华西医院的结核分枝杆菌耐药情况进行统计分析，分枝杆菌复合群总耐药率为37.69%，但对二线抗结核药物耐药情况不容乐观，尤其是复治患者对二线抗结核药物耐药率均超过20%。左氧氟沙星是第三代喹诺酮类药物，与其他抗结核药物之间无交叉耐药，主要用于耐药结核病尤其是耐多药及对一线药物不耐受的结核病患者的治疗[7-8]。但左氧氟沙星抗菌谱广泛，在抗感染治疗中应用较多，其耐药情况需加强监测。本研究对河北省胸科医院182 例耐药肺结核高危患者左氧氟沙星耐药情况进行统计，并分析其影响因素，为临床防治提供科学指导。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月－2020年12月在河北省胸科医院就诊的耐药肺结核高危患者182 例为研究对象，男性143例，女性39例；年龄17～75岁，平均年龄（51.03±7.11）岁；人口类型：常住人口：166 例，流动人口16 例；体质指数（BMI）17～26 kg/m2，平均（22.89±1.11）kg/m2；家庭月人均月收入600～6890元，平均（2639.02±541.13）元；病程2 个月～20 年，平均（7.63±3.24）年；文化程度：初中及以下85 例，中专及高中58 例，大专及以上39 例；吸烟105 例；有并发症91例；肺结核患者接触史：有155例，无23例，不确定4 例；空洞77 例；咯血或血痰39 例；咳嗽时间≥3 周157 例；双肺受累野数≤5 个129 例，6 个53 例；左氧氟沙星应用时间0.2～12 个月，平均（5.12±2.03）个月；治疗情况：初治43 例，复治139 例，包括治疗2 或3 个月末痰涂片阳性、初治失败、复发、复治失败患者，痰涂片阳性，排除伴有严重心血管疾病、免疫系统疾病、合并糖尿病或全身感染者。 患者、家属知情本研究，签署同意书。本研究经医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法取晨痰、纤支镜灌洗液，参照《全国临床检验操作规程(第4 版)》[9]相关标准进行结核杆菌培养，2～8 w 出现阳性菌落后涂片，确认为结核分枝杆菌后进行药物敏感试验，检测异烟肼、利福平、乙胺丁醇及链霉素4 种一线抗结核药物和二线抗结核药物左氧氟沙星，判断临界值为1%。

1.3 观察指标

1.3.1 耐药肺结核高危人群左氧氟沙星耐药情况统计耐药肺结核高危患者左氧氟沙星耐药率。耐药类型判断标准：耐多药，至少同时对异烟肼和利福平耐药；多耐药，对一种以上一线抗结核药物耐药但不包括同时对异烟肼和利福平耐药；一线药物单耐药，对一种一线抗结核药物耐药。

1.3.2 耐药肺结核高危人群左氧氟沙星耐药相关因素 统计是否左氧氟沙星耐药的肺结核患者的一般情况，包括性别、年龄、人口类型、文化程度、家庭人均月收入、BMI、病程、是否吸烟、有无并发症、肺结核患者接触史、咳嗽时间、咯血或血痰、是否有空洞、治疗情况（初治、复治）、左氧氟沙星应用时间、双肺受累肺野数。采用胸部X 射线检查，以第2、4 肋骨前端下缘水平线为界，将双肺分为上、中、下3 野，记录双肺受累肺野数及是否有空洞。

1.4 统计学方法采用SPSS21.0 统计分析软件，计数资料以率表示，两组间比较采用χ2检验，等资资料采用秩和检验，采用Logistic回归方程进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 耐药肺结核高危人群左氧氟沙星耐药情况182 例耐药肺结核高危患者中40 例出现左氧氟沙星耐药，占比21.98%，其中耐多药25例，占比最高，为62.50%；多耐药9例，占比22.50%；一线药物均敏感5例，占比12.50%；一线药物单耐药1例，占比2.50%。

2.2 耐药肺结核高危人群左氧氟沙星耐药的单因素分析是否左氧氟沙星耐药的肺结核患者的性别、年龄、人口类型、BMI、家庭人均月收入、文化程度、接触史、是否吸烟或咳嗽时间≥3 w、有无并发症及咯血或血痰情况对比，差异均无统计学意义（P>0.05），左氧氟沙星耐药患者病程、左氧氟沙星应用时间长于非左氧氟沙星耐药患者，空洞及复治占比、双肺受累野数、左氧氟沙星低剂量占比多于非左氧氟沙星耐药患者，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 耐药肺结核高危人群左氧氟沙星耐药的单因素分析/例（%）

2.3 左氧氟沙星耐药的单因素分析结果中差异有统计学意义项目赋值将病程、空洞、治疗情况、左氧氟沙星应用时间、双肺受累野数作为自变量，是否出现左氧氟沙星耐药作为因变量，具体赋值见表2。

表2 左氧氟沙星耐药的单因素分析结果中差异有统计学意义项目赋值

2.4 左氧氟沙星耐药的多因素分析经多因素Lo⁃gistic回归模型分析发现，空洞、治疗情况、左氧氟沙星应用时间、双肺受累野数、左氧氟沙星剂量是左氧氟沙星耐药的影响因素（P<0.05），见表3。

表3 左氧氟沙星耐药的多因素分析

3 讨论

耐药结核病患者治疗困难，同时作为高度传染源在易感人群中传播耐多药结核菌，部分患者可能直接感染耐药结核分枝杆菌，造成严重流行病和公共卫生隐患[10-11]。遏制耐药结核病的流行是目前控制结核病传播的关键。而耐药数据不仅是临床用药、效果评价的重要依据，更是结核病控制工作的重要指标。因此，明确肺结核患者耐药情况、耐药类型对了解肺结核传播、流行规律具有积极意义，有助于制定针对性的防控措施。

本研究结果显示，182 例耐药肺结核高危患者中左氧氟沙星耐药占比为21.98%，其中耐多药超过半数，因此在应用左氧氟沙星治疗耐多药肺结核患者前建议行左氧氟沙星药敏试验，同时肺结核患者应积极进行覆盖一线、二线抗结核药物的药敏试验及耐药筛查，而不仅仅是依据年龄、生活习惯、高危因素等进行经验性筛查、用药。氟喹诺酮类药物在临床广泛应用于治疗各系统的感染，是治疗泌尿系统感染、社区获得性肺炎的首选药物，但氟喹诺酮类药物的不规范使用导致其耐药性增加，其中左氧氟沙星耐药性亦不容乐观[12-15]。目前左氧氟沙星在治疗结核病时缺乏应用规范，若患者在未明确诊断肺结核时盲目应用左氧氟沙星药物经验性抗感染，不仅会增加左氧氟沙星耐药风险，还会增加肺结核诊断延误，严重增加患者精神、经济负担。因此，若结核病高发人群出现病因未明确的呼吸系统感染时尽量避免选用有抗结核作用的左氧氟沙星等抗生素控制感染。

本研究发现，无空洞患者、复治患者、双肺受累野数为6 个患者左氧氟沙星耐药发生风险均显著升高，且随着左氧氟沙星应用时间增加，发生左氧氟沙星耐药的风险呈倍数升高，而高剂量应用左氧氟沙星可显著降低耐药风险。相关研究表明，空洞肺结核、复治、双肺受累野数较多均会导致肺结核患者肺部感染其他病原菌的风险增加，主要是因空洞肺结核、双肺受累野数较多患者肺部损伤更严重，肺组织完整性受损，导致病原菌更易定植、生长，而复治患者不仅具有病程长、病变程度高、病灶范围广等特点，且治疗期间抗结核药物应用较多，致使机体免疫功能恶化[16-17]。而常规革兰阴性菌、革兰阳性菌导致的肺部感染患者，多数医生在未进行药敏试验的情况下可能会选用左氧氟沙星抗感染，增加其耐药风险。存在空洞及双肺受累野数为6 个的肺结核患者病情更严重，多数患者经常规一线抗结核药物治疗后可能无法痊愈，甚至痊愈后再次复发，多为复治患者，对一线抗结核药物产生耐药性较明显，因此会选用左氧氟沙星治疗，而随着用药时间的增加，会导致继发性耐药。此外，有研究表明，与其他喹诺酮类药物一样，左氧氟沙星在抗结核杆菌中呈剂量、浓度依赖性。因此，左氧氟沙星剂量及血药浓度较低时往往因无法达到最佳治疗效果而致疾病迁延不愈，易形成耐药。结核分枝杆菌产生耐药性原因不仅与染色体上的直接基因突变有关，还与部分人为因素密切相关，如治疗不充分、失败方案中加用单一用药、患者依从性差等[18-19]。张琳等[20]对115 例复治涂阳肺结核患者耐药状况及耐药原因分析，但单一耐左氧氟沙星达12.09%，为单耐药率最高的抗结核药物，耐药原因主要有医源性因素57.14%、患者自身因素28.57%、药物因素占14.29%。范向阳等[21]对不同剂量左氧氟沙星治疗耐利福平肺结核效果研究发现，0.6 g/d时效果较好，且可满足用药安全性原则。由此可见规范使用抗结核药物，强化直接督导下的短程化疗（DOTS）策略，足量用药的同时加强对患者的健康知识宣教，强化督导管理，不仅要促使其明白到专业医疗机构诊治的重要性，还要提高其用药依从性，预防耐药菌株的产生。

综上所述，受空洞、治疗情况、左氧氟沙星应用时间、双肺受累野数等因素影响，耐药肺结核高危人群左氧氟沙星耐药率较高，临床治疗时可结合药敏试验结果将左氧氟沙星与其他有效、敏感药物联合用药，并动态监测耐药情况，以减少获得性耐药菌的产生和流行。但对左氧氟沙星耐药的结核菌能否应用更高级别的氟喹诺酮类药物治疗，仍需更多研究进一步深入探究。