阿达木单抗在强直性脊柱炎治疗中的临床效果

杜红丽

(郑州人民医院 风湿免疫科，河南 郑州 410105)

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是好发于青年男性的慢性进行性疾病，隶属脊柱关节病[1]。AS主要侵犯骶髂关节、外周关节等，不及时进行正确救治将并发脊柱畸形、受累关节强直等，可导致患者残疾[2]。国内不同地区AS发病率调查结果不尽相同[3-4]，病因迄今未完全明确。在AS治疗方面，虽然目前尚无根治策略，但是可以通过药物、手术等多样化治疗策略进行治疗，常能达到减轻症状、稳定病情的目的。阿达木单抗属于抗肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的全人源化单克隆抗体，能以高度亲和力与特异性结合可溶性TNF-α，有效中断其与细胞表面相应受体(p55、p75)的相互作用，导致TNF-α生物活性丧失，阻断TNF-α介导的细胞反应，对异常免疫反应及炎症均有良好控制效果[5-6]。阿达木单抗最初用于治疗类风湿关节炎，随后经临床试验证实其适用于AS、银屑病、关节炎等多种自身免疫性疾病。本研究旨在探讨阿达木单抗用于AS治疗的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年5月至2020年5月郑州人民医院收治的84例AS患者作为研究对象，按随机数表法分为对照组与观察组，各42例。(1)纳入标准：①符合AS诊断标准[7]；②年龄18～50岁；③能正常沟通；④患者或患者家属签署知情同意书。(2)排除标准：①肝、肾等重要器官功能不全；②风湿性疾病，例如类风湿性关节炎；③有精神障碍；④妊娠期、哺乳期女性；⑤有肿瘤病史；⑥合并其他严重系统性疾病，例如心血管疾病；⑦(既往)行关节或脊柱手术治疗；⑧对阿达木单抗以及本研究其他用药存在药物禁忌，或曾进行过类似治疗。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经郑州人民医院医学伦理委员会审核批准。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1对照组 接受来氟米特、柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤治疗。来氟米特20 mg，每日1次，柳氮磺胺吡啶每次1 g，每日2次，甲氨蝶呤10 mg，每周1次，连续治疗30周。

1.2.2观察组 在对照组基础上接受阿达木单抗。40 mg阿达木单抗皮下注射，每2周1次，连续治疗30周。

1.3 观察指标(1)Bath AS疾病活动性指数(bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)[8]、Barthel指数(barthel index，BI)[9]评分。BASDAI评分为0～10分，得分高说明脊柱功能好。Barthel指数(barthel index，BI)总分100分，得分高说明生活质量好。(2)C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白细胞介素-23(interleukin-23，IL-23)水平。治疗前后分别采用免疫比浊法、魏氏法、酶链免疫吸附法检测CRP、ESR、IL-23水平。(3)B细胞亚群水平。治疗前后用流式细胞仪检测外周血CD19+CD24intCD38int成熟B细胞、CD19+CD24hiCD38-记忆性B细胞水平变化情况。(4)骨质情况。治疗前后用彩色超声诊断仪检测两组患者骨质情况，包括骨侵蚀、肌腱增厚、关节积液、异常血流速、滑膜增生、骨赘、滑囊炎、肌腱钙化。

2 结果

2.1 BASDAI、BI评分两组患者治疗后BASDAI均低于治疗前，BI评分均高于治疗前(P<0.05)。观察组患者治疗后BASDAI低于对照组，BI评分高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后BASDAI、BI评分比较分)

2.2 CRP、ESR、IL-23水平两组患者治疗后CRP、ESR、IL-23水平均低于治疗前，且观察组患者治疗后CRP、ESR、IL-23水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后CRP、ESR、IL-23水平比较

2.3 B细胞亚群水平两组患者治疗后CD19+CD24intCD38int成熟B细胞水平均低于治疗前，CD19+CD24hiCD38-记忆性B细胞水平均高于治疗前，且观察组患者治疗后CD19+CD24intCD38int成熟B细胞水平低于对照组，CD19+CD24hiCD38-记忆性B细胞水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后B细胞亚群水平比较

2.4 骨质情况两组患者治疗后骨质情况(骨侵蚀/肌腱增厚/关节积液/异常血流速/滑膜增生/骨赘/滑囊炎/肌腱钙化)均优于治疗前，且观察组患者治疗后骨质情况优于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后骨质情况比较[n(%)]

3 讨论

AS是一种自身免疫性疾病，主要侵犯脊柱，随着病情进展将侵害骶髂关节、外周关节等，最终导致脊柱关节活动发生障碍，严重情况下将发生脊柱畸形、瘫痪等不良事件[10]。由于治疗周期往往较持久，且经治疗后病情易反复等，AS治疗面临重重困难，迄今为止尚未取得突破性进展。常规用药虽然能有效减轻患者AS相关症状严重程度，但长时间用药难免出现不良反应。阿达木单抗属于抗TNF-α的全人源化单克隆抗体，通过抵消TNF-α生物学功能减轻炎症反应剧烈程度，弱化破骨细胞激活等，进而实现长久控制病情及减轻症状严重程度等多重目的[11]。多项研究均表明，阿达木单克隆抗体作为近些年新兴的用于治疗AS的生物制剂，在减轻AS患者症状表现、改善AS患者脊柱功能方面均显示出肯定疗效[12-13]。本研究结果显示，治疗后观察组BASDAI评分低于对照组，BI评分高于对照组。这说明阿达木单抗用于治疗AS，能改善患者脊柱功能及生活质量。

AS病理表现为浸润性骨质破坏、增生性炎症等[14]。若任由AS病情进展，晚期AS势必存在严重关节功能障碍，故进行AS早期诊断非常重要。CRP、ESR水平在AS发生早期便快速升高，由此可见，AS患者炎症表现能辅助性判断是否存在活动性病变[15]。IL-23经基础研究证实可直接刺激CD4+细胞，促使其快速分化为Th17细胞，进而大量分泌IL-17，同时不断刺激基质细胞，生成多种细胞因子，参与关节炎发生和骨破坏过程[16]。由此可见，通过CRP、ESR、IL-23水平的监测，能为判断AS病情提供参考依据。本研究结果显示，治疗后观察组CRP、ESR、IL-23水平低于对照组。这说明将阿达木单抗用于治疗AS，能下调CRP、ESR、IL-23水平。阿达木单抗等生物制剂在改善AS患者预后方面显示出巨大优势，通常情况下均能起到肯定的治疗作用。阿达木单抗凭借自身高度的亲和力，能够特异性结合可溶性TNF-α，此过程中并不会与肿瘤坏死因子β相结合，进而阻断TNF-α介导的炎症反应[17-18]。

AS作为自身免疫性病变，可以肯定的是，细胞因子失衡、宿主和微生物的相互作用均是AS发生与进展的重要过程，因此，维持良好的免疫内环境稳定同样有助于AS治疗。相关研究显示，B细胞亚群在AS致病机制中扮演着重要角色，AS患者存在B细胞亚群比率失衡，CD19+CD24intCD38int成熟B细胞与CD19+CD24hiCD38-记忆性B细胞水平处于不平衡状态[19]。本研究结果显示，治疗后观察组CD19+CD24intCD38int成熟B细胞水平低于对照组，CD19+CD24hiCD38-记忆性B细胞水平高于对照组。这说明将阿达木单抗用于治疗AS能调节B细胞亚群水平。本研究结果还显示，治疗后观察组骨质情况优于对照组，说明阿达木单抗用于治疗AS，能改善患者骨质情况。研究表明，TNF-α拮抗剂能有效减轻关节或肌腱附着点的炎症反应，减少骨吸收与骨量丢失，同时也能够有效抑制软组织骨化[20]。这可能是阿达木单抗能改善AS患者骨质情况的原因。

综上所述，将阿达木单抗用于治疗AS，能改善患者脊柱功能、生活质量及骨质情况，调节CRP、ESR、IL-23及B细胞亚群水平。但是由于本研究AS病例纳入数量较少，同时纳入的AS病例虽已尽可能排除可能影响本次研究结果的其他系统疾病，却无法完全排除可能影响本次研究结果真实性与有效性的隐匿性疾病。另外由于技术问题，此次研究并未对AS病例治疗前后的影像学表现进行全面统计与系统评价，这些均是本次研究存在的不足，今后应从以上不足之处着手改进，进行更深入的研究验证本研究结论。