血浆Betatrophin水平与重症鼾病的相关性

刘贤买 田志强 李鸿滨

重症鼾病是一种间歇性、慢性、缺氧性疾病，其主要由于上呼吸道反复阻塞，引起患者夜间低氧血症或/和睡眠呼吸暂停，男性人群中发病率较高，可达4%，女性约2%[1]。促代谢因子(Betatrophin)是新发现的血管生成素样蛋白家族成员，可以促进胰岛细胞的增生影响机体糖代谢，还可以调节机体脂质代谢，其表达水平受肥胖、胰岛素抵抗等多种因素的影响[2]。目前，肥胖是公认的重症鼾病发病危险因素，据统计，确诊的重症鼾病患者中超过70%伴有肥胖，重度肥胖患者并发重症鼾病的风险增高12～30倍[3]，而肥胖与Betatrophin的表达密切相关。因此，本研究通过分析Betatrophin和重症鼾病之间的关系，以期为重症鼾病的早期诊治提供帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月至2020年12月联勤保障部队桂林康复疗养中心及联勤保障部队第九二三医院随诊的重症鼾病患者139例(研究组)。另选取同期体检的健康人70例作为对照组。

1.2 选取标准 纳入标准：符合中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍组制定的相关标准[4]；年龄≥18周岁；同意行多导睡眠图监测。排除标准：近7 d内有急性呼吸系统感染病史；先天性肺发育不良；其他类型睡眠障碍性疾病；既往有耳鼻喉手术或气道正压治疗史；严重的心肺肾等重要器官功能障碍；恶性肿瘤。

1.3 研究方法 记录入组对象的基本临床资料，包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、颈围及腰臀比，并进行肺功能检测，检测指标包括：第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)；于清晨抽取空腹静脉血6 mL，3 000 r/min，离心15 min(离心半径15 cm)，取上清置于－80 ℃冰箱中备用。使用迈瑞Mindray BS-200全自动生化检测仪检测生化指标：高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)。严格按照试剂盒操作说明，应用酶联免疫吸附法检测血浆中Betatrophin的含量，试剂盒购于贝克曼库尔特公司(美国)。使用Alice LE多导睡眠检测仪(维康公司，美国)对所有入组对象进行睡眠监测，监测时间在夜间21：00至次日07：00，由专业睡眠呼吸科医师对监测结果进行计算读取，包括：睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)、氧减指数(ODI)、夜间最低指脉氧饱和度(LSpO2)、氧饱和度低于90%时间占睡眠时间百分比(Ts90%)。

1.4 统计学方法 采用用SPSS 23.0进行。计量资料符合正态分布使用均数±标准差(±s)表示，组间比较使用独立样本t检验；计数资料使用χ2检验。使用Pearson相关分析Betatrophin水平与相关指标的相关性，使用Logistic回归分析重症鼾病的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料及睡眠监测指标的比较研究组患者BMI、腰臀比、颈围、AHI、Ts90%、ODI及男性比例明显高于对照组(均P＜0.05)，而LSpO2明显低于对照组(P＜0.05)，两组对象的年龄、FEV1%及FEV1/FVC比较，差异无统计学意义，见表1。

表1 两组一般临床资料及睡眠监测指标的比较[(±s)，n(%)]

表1 两组一般临床资料及睡眠监测指标的比较[(±s)，n(%)]

注：BMI＝体质量指数，AHI＝睡眠呼吸暂停低通气指数，LSpO2＝指脉氧饱和度，Ts90%＝氧饱和度低于90%时间占睡眠时间百分比，ODI＝氧减指数，FEV1%＝第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC＝第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比。

项目 研究组(n＝139) 对照组(n＝70) χ2(t)值 P值年龄(岁) 42.54±9.37 40.56±8.47 1.488 0.138男性(%) 116(83.45) 40(57.14) 17.026 ＜0.001 BMI(kg/m2) 27.27±4.59 22.45±2.56 8.163 ＜0.001腰臀比 1.13±0.25 0.82±0.11 9.894 ＜0.001颈围(cm) 44.13±5.27 36.69±4.37 10.177 ＜0.001 AHI(次/h) 30.47±10.25 2.47±0.69 22.802 ＜0.001 LSpO2(%) 71.33±11.32 90.29±3.56 13.663 ＜0.001 Ts90%(%) 25.37±5.49 0.37±0.12 38.049 ＜0.001 ODI 38.57±12.69 6.21±1.16 21.265 ＜0.001 FEV1%(%) 85.27±6.39 86.33±5.11 1.252 0.212 FEV1/FVC(%) 84.39±11.25 86.37±8.57 1.295 0.197

2.2 两组血浆Betatrophin及血脂水平比较 研究组患者的Betatrophin和TG水平明显高于对照组(均P＜0.05)，两组对象的TC、LDL、HDL水平比较，差异无统计学意义，见表2。

表2 两组血浆Betatrophin及血脂水平比较(±s)

表2 两组血浆Betatrophin及血脂水平比较(±s)

注：TG＝三酰甘油，TC＝总胆固醇，LDL＝低密度脂蛋白，HDL＝高密度脂蛋白，Betatrophin＝血浆促代谢因子。

?项目 研究组(n＝139) 对照组(n＝70) t值 P值TG(mmol/L) 2.73±0.36 1.16±0.22 33.454 ＜0.001 TC(mmol/L) 4.46±1.03 4.39±1.01 0.467 0.641 LDL(mmol/L) 2.93±0.54 2.86±0.37 0.975 0.331 HDL(mmol/L) 1.12±0.25 1.15±0.31 0.754 0.452 Betatrophin(pg/mL) 289.32±21.56 201.49±23.57 26.933 ＜0.001

2.3 研究组患者血浆Betatrophin与其他指标的相关性分析 Pearson相关性分析显示：血浆Betatrophin水 平 与BMI(r＝0.614，P＜0.001)、TG(r＝0.675，P＜0.001)、AHI (r＝0.578，P＜0.001) 及Ts90%(r＝0.624，P＜0.001)均 呈 明 显 的 正 相 关，血 浆Betatrophin与其他指标无相关性，均P＞0.05。

2.4 重症鼾病发病的危险因素分析 Logistic多因素回归分析显示：BMI、腰臀比、性别及Betatrophin均是重症鼾病发病的危险因素(均P＜0.05)，见表3。

表3 重症鼾病发病的危险因素分析

3 讨论

重症鼾病患者夜间长期慢性间歇性缺氧，机体代偿引起交感神经系统过度激活、胸腔压力改变等，不仅导致患者的生活质量下降，长此以往，还会引发机体代谢紊乱，增加高血压、心脏病、心力衰竭、脑卒中等心脑血管疾病的发病风险，给患者家庭及社会带来严重的经济负担[3]。本研究结果显示重症鼾病患者中男性居多，BMI、腰臀比及颈围水平也明显高于常人，且多因素分析显示男性、BMI及腰臀比均是重症鼾病发病的独立危险因素。其中肥胖是重症鼾病发病重要的危险因素，肥胖患者体质量增加，重力作用于腹部及胸廓导致胸壁顺应性降低，极大的增加呼吸系统的压力负荷，进而引发重症鼾病，加速病情进展[5]。据统计，男性重症鼾病发病率约为女性的2倍，可能是因为男性上呼吸道结构相较于女性更长，增加了阻塞的可能，再者男性荷尔蒙分泌及体内脂肪分布与沉积差异，导致呼吸道管壁结构较厚，也增加了阻塞的风险[6-7]。

Betatrophin是一种新的分泌型蛋白家族成员，早期的研究发现其在小鼠的肝脏及脂肪组织中均有表达，后经研究发现其在人体肝组织中高表达，在机体血管生成、糖类及脂类等代谢中发挥着重要作用[8-9]。一项基础研究[10]发现在胰岛素抵抗模型小鼠肝脏中注入Betatrophin载体后，小鼠的胰岛明显增大，胰岛细胞数目明显增加，小鼠的糖耐量也得到显著改善；于凤菊等[11]的研究也发现肥胖2型糖尿病患者血清中Betatrophin水平明显升高，且其与腰臀比、HbA1c及TG呈明显正相关。这些结果都提示肥胖及胰岛素抵抗可影响Betatrophin的表达水平，调节机制可能是：肥胖患者组织中的M1型巨噬细胞分泌的促炎因子可损伤胰岛细胞、引发胰岛素抵抗，而机体为代偿胰岛素抵抗，通过增加Betatrophin的分泌进而改善胰岛素抵抗[12-14]。本研究结果也显示重症鼾病患者的Betatrophin和TG水平明显升高，且Betatrophin与BMI及TG呈明显的正相关，也证实肥胖、Betatrophin与重症鼾病之间存在着必然的联系。

本研究发现，研究组AHI、Ts90%、ODI明显高于对照组，而LSpO2明显低于对照组，通过进一步分析结果显示：Betatrophin 与Ts90%及AHI呈正相关，此结果说明Betatrophin的表达水平与重症鼾病的病情程度相关指标表现出较好的量化关系，且Logistic多因素回归分析显示Betatrophin是重症鼾病发病的独立危险因素，进一步说明Betatrophin可以作为预测重症鼾病的指标。一项基础研究[15]发现肥胖基因敲除后小鼠血清中的Betatrophin水平明显下降，且此类小鼠表现出明显的呼吸抑制现象，而进行Betatrophin肝脏输注后，呼吸抑制解除，据此推测，一定水平的Betatrophin可能有改善机体通气作用，重症鼾病患者通气不足，Betatrophin水平代偿性的增加可能会改善患者的呼吸功能[16]。

综上所述，重症鼾病患者血浆中的Betatrophin水平明显升高，且Betatrophin是重症鼾病发病的危险因素，可为其早期识别诊治提供帮助。