新风胶囊联合五味温通除痹胶囊改善类风湿关节炎寒湿痹阻证患者感受的关联规则分析研究*

王馨，刘健，文建庭，王杰，忻凌，姜辉，陈瑞莲，王桂珍

安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230000

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节炎为特征的常见慢性、炎症性、自身免疫性疾病。长期的慢性炎症会引起软骨和骨骼的破坏，最终会导致关节畸形、功能障碍，影响患者的生活质量[1-2]，因此，大多数RA患者常伴有焦虑抑郁情绪等负面感受[3]。患者感受（patient self-perceive，SPP）是在患者感受源刺激下产生的自身反应，是患者生命体存在的核心标志，也是医疗活动评价的一项重要指标[4]。目前RA尚无根治方法，西药治疗RA主要为消炎止痛、免疫抑制，可延缓疾病进程，但长期服用副反应多，复发率高，远期预后不佳，患者感受差，而中医药治疗类风湿关节炎具有独特优势，类风湿关节炎属于中医学“痹证”范畴，寒湿痹阻证是RA的常见证型[5]。新风胶囊（Xinfeng Capsule，XFC）和五味温通除痹胶囊（Wuwei Wentong Chubi Capsule，WWT）为安徽中医药大学第一附属医院治疗RA寒湿痹阻证的经验方，长期应用于临床，疗效确切。研究发现，XFC能显著改善RA关节症状，降低炎症反应，改善免疫炎症及凝血纤溶等临床指标，从而改善RA患者感受[6]。WWT以散寒除湿、活血通络为主，辅以健脾温肾，对于RA寒湿痹阻证有良好的改善作用[7]。故设想XFC联合WWT对于寒湿痹阻型RA的患者感受具有明确疗效，并开展相关实验和探讨。

本研究以类风湿关节炎寒湿痹阻证患者为研究对象，用关联规则的技术和统计学方法，探讨中药XFC联合WWT改善RA寒湿痹阻证SPP及实验室指标的规律，为临床上使用新安健脾化湿温阳通络方XFC联合WWT改善RA寒湿证患者SPP提供依据。

资料与方法

1 一般资料

收集我院风湿病科2020年9月-2021年3月120例寒湿痹阻型RA住院患者的病历资料，男18例，女102例，平均年龄（51.42±13.05）岁。本研究方案经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准（伦理号：2019AH-12）。

2 诊断标准

所有患者均符合2010年美国风湿病学会（ACR）联合欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的RA诊断标准[1，9]，辨证参照2018年类风湿关节炎病证结合诊疗指南[10]。

3 纳排标准

3.1 纳入标准 ①符合RA寒湿痹阻证诊断标准; ②使用新安医学特色制剂五味温通除痹胶囊和新风胶囊（皖药制字号：Z20050062，每粒含生药0.4g，服用方法：口服，3次/d，3粒/次），同时治疗方案中医辨证论治[10]寒湿痹阻证，1剂/d，均以4周为1个疗程。治疗药物由本院药学部和制剂室提供），必要时可使用非甾体类解热镇痛抗炎药；③治疗前后量表资料及实验室生化检查齐全。

3.2 排除标准 ①治疗前后量表资料及实验室生化检查不齐全者；②精神病患者，妊娠、哺乳期的女性患者；③使用免疫抑制剂或生物制剂的患者；④合并有严重疾病以及严重关节外表现需要使用糖皮质激素的患者。

4 检测指标

4.1 SPP量表 RA患者症状积分、RA寒湿证证候积分、DAS28评分、VAS评分、SAS评分、SDS评分、SF-36评分，共8个维度，包括一般健康状况得分（GH）、生理职能得分（RP）、生理机能得分（PF）、社会功能得分（SF）、躯体疼痛得分（BP）、情感职能得分（RE）、精神健康得（MH）、精力得分（VT）。

4.2 临床指标

4.2.1 炎症指标 血沉（ESR），C反应蛋白（CRP），类风湿因子（RF），抗环瓜氨酸肽抗体（CCP-AB）。

4.2.2 免疫指标 免疫球蛋白A（IgA），免疫球蛋白 G（IgG），免疫球蛋白 M（IgM），补体 C3，补体C4；③凝血纤溶指标：血小板计数（PLT），纤维蛋白原（FBG），凝血酶原时间（TT），部分凝血酶原时间（APTT），凝血酶时间（PT），D 二聚体（D-D）。

5 数据预处理

用药后ESR、CRP、RF、CCP-AB，IgA，IgG，IgM，补体 C3，补体 C4，PLT、FBG、D-D、DAS28评分、VAS评分、SAS评分、SDS评分、RA症状体征积分、寒湿证证候积分降低取值定为T，不变或上升定为F; PT、APTT、TT和SF-36评分上升取值定为T，不变或下降定为F。有XFC+WWT治疗取值定为T，无取值定为F。

6 关联规则分析

采用SPSS Modeler 18.0 中的Aprior模块分析XFC联合WWT与SPP评分、实验室指标之间的关联性。“有”取值定为“T”，“无”取值定为“F”。指标改善定为“T”，指标未改善定为“F”。包括补充缺失数据，剔除错误数据。计算公式[11]如下：

设定最小支持度及置信度，若生成的关联规则中所有数据大于最小设定值，则被称为强关联规则[12]。

7 相关性分析

采用Spearman 相关性观察分析SPP 与免疫炎症和凝血纤溶指标之间关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

8 统计学方法

采用 SPSS 23.0 软件进行统计分析。计量资料满足正态分布以表示，采用两独立样本t检验；不满足正态分布则以M（P25，P75）表示，采用 Wilcoxon秩和检验。多组数据比较采用one-way ANOVA检验， 以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 RA寒湿证SPP的变化

与常模组相比，RA组患者SAS和SDS明显升高，GH、RP、PF、SF、RE、MH、VT降低。见表 1。

表1 RA寒湿证SPP的变化（）

表1 RA寒湿证SPP的变化（）

指标 常模组 RA组（n=120） 异常例数 异常百分比（%）SAS 37.23±12.59 42.5（37.5，52.19） 37 30.83 SDS 41.88±10.57 56.25（47.5，62.5） 80 66.67 VAS - 5.6（3.25，7） - -DAS28 - 7.405（4.32，10.14） - -脾虚湿盛证积分 - 13.5（6，18） - -寒湿证积分 - 19（14，30） - -GH 69.55±21.32 37.59±21.27 92 76.67 RP 79.51±34.70 34.38±34.46 68 56.67 PF 90.62±15.40 43.83±21.18 72 60.00 SF 86.85±17.28 50.73±19.53 41 34.17 BP 85.61±18.37 44.55±18.28 68 56.67 RE 76.45±38.48 31.67±38.37 84 70.00 MH 72.56±16.81 49.07±12.91 57 47.50 VT 70.29±17.07 47.67±16.33 56 46.67

2 RA-SPP与免疫炎症及凝血纤溶指标的相关性分析

相关性分析显示，寒湿证积分与PLT、D-D呈正相关，脾虚湿盛证积分与ESR呈正相关，RA症状积分与RF呈负相关，SAS与补体C4呈正相关、与CCP-AB呈负相关，SDS评分与ESR呈正相关，VAS评分与补体C4呈负相关，RP评分与D-D呈正相关，GH评分与RF呈负相关，PF评分与CCP-AB呈正相关， BP评分与补体C3呈负相关，MH评分与IgG呈负相关，SF评分与PT呈正相关，PF评分与PLT正相关（P＜0.05）。见图 1。

图1 RA寒湿证SPP与实验室指标的相关性分析

3 120例RA寒湿痹阻证患者治疗前后SPP、实验室指标的变化

与治疗前相比，RA寒湿痹阻证患者治疗后寒湿证积分、脾虚湿盛证积分、SAS、SDS、VAS、ESR、CRP、补体C3、补体C4、PLT、FBG和D-D显著降低，RP、PF、SF、BP、RE、MH 和 TT显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01或P＜0.001）。见表 2。

表2 RA寒湿证患者治疗前后SPP、实验室指标的变化（n=120，）

表2 RA寒湿证患者治疗前后SPP、实验室指标的变化（n=120，）

指标 治疗前 治疗后 P值寒湿证积分 19（14，30） 12（5，18） 0.000脾虚证积分 13（6，18） 7（5，13） 0.007 RA症状积分 12（8.18） 12（8，18） 0.921 SAS 42.5（37.5，52.19） 40（36.25，47.5） 0.841 SDS 56.25（47.5，62.5） 49.62±9.37 0.888 VAS 5.6（3.25，7） 3（2，5） 0.000 DAS28 7.405（4.32，10.14） 5.22（3.25，8.16） 0.133 GH 37.59±21.27 42.75±17.66 0.232 RP 34.38±34.46 49.17±39.29 0.006 PF 43.83±21.18 51.37±24.16 0.005 SF 50.73±19.53 57.81±21.13 0.006 BP 44.55±18.28 52.36±14.94 0.001 RE 31.67±38.37 44.72±41.34 0.015 MH 49.07±12.91 54.70±14.07 0.013 VT 47.67±16.33 56.50±14.804 0.144 ESR 44.19±25.84 24（14，38） 0.000 CRP 10.4（3.31，26.06） 3.76（1.07，15.09） 0.000 RF 108.7（34.48，205.4） 90（29.3，177.1） 0.341 CCP-AB 75.7（19.5，204） 63.7（17.7，187） 0.591 IgA 2.805（2.21，3.96） 2.65（2.09，3.52） 0.289 IgG 10.71（8.3，13.14） 9.71（8.02，12.15） 0.100 IgM 1.22（0.87，1.70） 1.16（0.87，1.64） 0.782补体C3 1.19±0.19 1.11±0.18 0.001补体 C4 0.29（0.24，0.37） 0.25±0.09 0.000 PLT 280.5（232.25，357） 222（194，281） 0.000 FBG 4.17±1.04 3.44±1.06 0.000 D-D 2.24（1.22，3.41） 0.72（0.43，1.26） 0.000 PT 11.05（10.4，11.98） 11.1（10.4，12） 0.107 APTT 28.86±2.45 29（27.5，31.1） 0.327 TT 16.34±0.83 12（8，18） 0.000

4 XFC联合WWT与SPP、临床指标改善的关联规则分析

设定前项为XFC+WWT，后项为实验室指标，最小支持度为20%，最小置信度为60%。经Aprior 模块分析，XFC+WWT对SPP、临床指标改善的支持度均大于45%、置信度均大于60、提升度均＞1，具有强关联性。见表3。关联网络图见图2。

图2 XFC+WWT与SPP、临床指标改善的贝叶斯网络图

表3 XFC+WWT与SPP、临床指标改善的关联规则分析

讨 论

目前，SPP的研究越来越受到重视[13-14]，本研究团队前期通过一项对135例RA患者的数据挖掘发现RA患者多存在患者感受的异常，且与疾病的活动度及免疫炎症代谢指标关系密切[15]。本研究发现，与常模组[16-17]相比，RA寒湿痹阻证患者的寒湿证积分、脾虚湿盛证积分、SAS、SDS、VAS和DAS28升高，SF-36得分降低，说明RA寒湿证患者的SPP存在明显异常，且与免疫炎症及凝血指标具有显著相关性。

导师刘健教授多年的临床观察和大量的实验研究发现，RA的中医学病机主要为“脾胃虚弱、湿浊内生”[18]，以脾胃虚弱为本，风寒湿热为标，其中寒邪、湿邪最易阻滞经脉，故寒湿痹阻证是RA的常见证型[5]。《素问·痹论篇》曰：“痹在于骨则重，在于脉则血凝而不流，在于筋则屈不伸。”寒湿凝滞经脉，气血痹阻不通是RA寒湿痹阻证的主要因素，治则以健脾化湿，散寒祛湿、温经除痹为主[19]。新风胶囊（组方包括黄芪、薏苡仁、蜈蚣和雷公藤）和五味温通除痹胶囊（组方包括茯苓、淫羊藿、桂枝、片姜黄和黄芩）为导师刘健治疗RA寒湿痹阻证的常用新安健脾系列方组合， XFC由黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣组成，具有健脾化湿通络作用，在改善患者感受方面已证实有显著疗效[20]，对RA健脾化湿通络方药应用的队列研究发现， WWT联合XFC为代表的健脾化湿通络方，可降低类风湿关节炎患者终点事件发生[21]，本团队前期通过RCT试验、数据挖掘研究、队列研究，从药学研究、临床研究和动物实验等方面研究显示，新安健脾特色方XFC、WWT在改善RA关节症状同时，也能不同程度改善RA寒湿症状，改善免疫炎症反应及高凝状态，降低焦虑抑郁评分，提高生活质量[22]。本研究结果表明，RA寒湿痹阻证患者治疗后的患者感受显著改善，XFC联合WWT与RA寒湿痹阻证患者SPP的改善具有强关联性。RA患者常表现为免疫炎症的紊乱、凝血纤溶指标的异常[23-24]，章平衡等[25]发现XFC能降低RA患者外周血细胞因子水平并抑制NF-κB的活化，导制 D-D、FBG、PLT、IL-6、IL-17、Act1、p65水平明显降低从而改善其血瘀状态，汪元等[26]研究表明，XFC可降低PLT、FBG和D-D，改善RA患者凝血功能，减轻瘀血阻络证候。WWT能有效改善RA患者RF、CCP-AB、IgA、IgG、IgM等免疫炎症指标，调节免疫炎症反应，但两药合用的临床疗效未进一步研究。本研究证明，XFC+WWT不仅能够降低RA寒湿痹阻证患者的ESR、CRP、补体C3、补体C4等免疫炎症水平，且对PLT、FBG、D-D和TT等凝血纤溶指标具有明显的改善作用。相关性分析的结果显示，RA寒湿痹阻证患者感受与免疫炎症和凝血纤溶指标存在明显的相关性，XFC+WWT治疗同时改善了SPP和免疫炎症及凝血纤溶指标。

综上，本研究以中医学理论为指导，基于关联规则分析，发现RA-SPP的异常变化与免疫炎症指标、凝血纤溶指标具有显著相关性，中药复方XFC+WWT可显著改善RA-SPP、免疫炎症及纤溶凝血指标，说明XFC+WWT可能通过调控RA免疫炎症指标，改善纤溶凝血指标，从而提高SPP，但其调控机制有待进一步探究。