增材制造在生物医学领域的应用

祝岩石

摘要：3D打印技术的一个重要领域是生物3D打印，在健康医学领域表现出巨大的应用价值。本文指出了3D打印和4D打印的差别，分别介绍了不同的材料运用于3D打印、4D打印以及3D、4D打印技术在医学领域的应用与发展。但是3D打印的植入物是非动态的，无生命的，不能随着环境的变化实现自我调整，4D打印可以加工出具有“生命特征”且结构更为繁复的、相似于天然组织的结构，其包含3D打印技术优点的同时，弥补了现有3D 打印的一些弊端，未来在医学领域会有更广阔的应用前景。

关键词：3D打印;4D打印;医学领域;应用发展

引言

我国3D打印技术从20世纪90年代初开始研究，起初国内科研团队和企业大多在金属材料或无机非金属材料领域着手研究，生物3D打印的基础性研究集中在某些高校。清华大学颜永年教授作为“中国3D打印第一人”将增材制造科学融入生命科学领域，创建了生物制造工程（Organism Manufacturing Eng.），发表了概念与知识框架，并提出基于3D打印技术的细胞三维受控组装工艺是生物制造工程中的核心技术[1]。

一、3D、4D打印技术的区别

三维（3D）打印是以数学建模为基本技术，将多种且不同的材料成型加工制品的技术。引起了包括电子、健康医学、航空航天和微流体的各种领域的广泛关注。利用这种性质的一个主要例子就是生物工程领域，其中需要印刷复合材料来模拟真实的组织，如皮肤甚至器官。

但大多数3D打印打印出的生物医学材料是静止状态的，不能随着身体内部环境的动态变化而改变和转换。四维（4D）印刷的出现解决了这个问题。4D打印是在原有增材制造基础上进行拓展性发展，4D打印是在3D打印的原有基础上添加“时间”这一新的维度。4D印刷能够在特定条件或刺激下产生所需的形状并转换功能以更好地适应周围环境。

在增材制造不断完善的过程中，3D打印材料限制了医学领域的进一步的发展，从而导致了3D打印技术在临床实践无法更广泛地适用。4D打印的出现突破了3D打印的瓶颈，使部分难题得以解决，发展前景更好。

二、3D打印材料

（一）天然生物材料

天然聚合物得到了广泛的应用是因为可以模拟软骨细胞的生长环境。例如壳聚糖、聚乳酸（PLA）和透明质酸、甲基丙烯酸甲酯（GelMA）、海藻酸钠（SAA）等。其

（二）合成高分子/复合材料

生物医学应用中最常用的一类合成聚合物是聚乙二醇（PEG）及其衍生物、聚己内酯（PCL）和聚醚醚酮（PMMK）等具有生物相容性的合成聚合物。

三、4D打印材料

与3D打印相比，4D打印技术以功能需求为研究目标，智能材料所成结构对外界刺激作出响应最终结构才得以形成，由此更改了物品自身性能如硬度、渗透性等。一般来说，根据外部刺激不同有四种不同类型的材料：（1）物理刺激响应材料包括热敏材料、感光材料、电刺激响应材料、磁刺激响应材料;（2）化学刺激响应材料包括酸碱敏感材料、水分敏感材料等;（3）生物刺激响应材料如葡萄糖、酶等生物分子;（4）多响应材料如热光响应材料、热电响应材料等[2]。

四、增材制造技术原理及分类

常见的增材制造技术有光固化成型技术（SLA）、熔融沉积成型技术（FDM）、粉末烧结技术（SLS）、3D喷射打印技术（3DP）、真空注型技术（PUG）等。大多数既可用于3D打印又可用于4D打印。

五、增材制造在医学领域的应用

（一）3D打印的应用

1 血管

该项技术工作原理是提取生物自体干细胞加工成生物墨汁，利用3D打印机加工出具有生命特征的人工血管。将其置换到生物体内后，3D血管通过再生分化与正常血管融合，且功能和结构保持一致，术后血管的各项生物检测指标在一定时间内未发现任何异常。

2骨组织

骨骼是一种拥有自愈能力的组织，但可自我修复的是有限的。目前，由外伤、肿瘤或感染引起的骨缺损的修复仍然是医学难题。成骨细胞在骨组织工程支架材料上的黏附、增殖、分化直接关系到骨损伤修复的成败[3]。基于这一特点的3D打印技术，减少了手术伤口、愈合时间和患者痛苦，提高了医疗服务水平。

3 皮肤

人体最大的器官是皮肤，起维持体内平衡和保护作用，其垂直的分层结构为体内水分和小分子的出入以及外源物的进入提供了屏障. 采用生物打印非常适合这种典型的分层结构来制造。

4 药物释放系统

3D打印通道盐酸氢氯噻嗪药物片剂，充分优化表面积/质量比[11]和通道的宽度及长度来加速药物的释放，打破了传统依靠侵蚀和扩散的机制释放药物的模式，使得药物释放更加迅速。

（二）4D打印的应用

智能材料及其相应的刺激因素是4D打印的关键。近年来，随着新型智能材料及其刺激机制的不断研发和阐明，响应体内外环境的4D打印在医学领域的应用日益受到关注。

1 药物递送

靶向载药系统由药物及载体构成，可定向按需输送药物。载体是一种可结合到特定部位并能在刺激条件下释放药物的智能材料。科研人员将 Fe3O4 纳米颗粒与聚乙二醇（PEG）组合形成磁响应材料，用于控制多柔比星的释放。

2 生物支架

目前，组织工程已涉及现代临床医学的多个方面。支架是组织工程的重要组成部分，智能材料的4D打印为生物支架的设计和应用开辟了新的路径。

智能材料4D打印支架仍面临诸多挑战：（1）打印支架形变的有限性使其无法充分模拟人体微环境的动态演变过程;（2）支架植入所引起的宿主炎癥反应可影响工程组织的构建且直接干扰种子细胞的主要生物学功能。

3 器官打印

将细胞纳入4D打印中，人们创造了更具仿生行为的直接生物打印技术。该技术通过控制不同种类细胞及细胞外基质的分布，从而构造出与人体高度相似的仿生组织。目前，细胞4D打印技术主要用于模拟制造可供临床移植的组织和器官。科研人员使用4D打印技术制备了人工内分泌胰（BEAP），其由一系列经热刺激而发生自组装的多面体胶囊组成[3]。4D打印技术可将胰腺 β 细胞封装于多面体胶囊内，通过精确控制胶囊孔径来控制胶囊内外扩散的分子类型。经测定，BEAP 能够释放胰岛素，且释放量可通过患者的血糖水平而智能调节。

六、发展趋势

3D打印技术在我国开始研究到现在已有30年的历史，但是依旧属于新的技术并不完善。想要将3D打印技术运用到医学领域依旧受到很多因素的限制。如材料费用、模型的制作、打印技术的不完善都是当下没有解决的问题。4D 打印技术处于起步阶段，其打印材料目前还处于探索阶段。事实上，目前还没有专门为 4D 打印设计的打印机。必须进一步改进相应的技术以开发更多的高精度医疗设备。目前的印刷精度和材料性能无法满足这一标准，依旧存在很大的局限性。未来3D打印将从以下方面进行发展：

（1）3D打印工程材料：目前3D打印虽然已经应用于工程材料领域，但效率不高。随着3D打印材料强度的提高，该技术将在工程材料领域崭露头角，实现工程材料的快速高效成型。

（2）3D打印功能化材料：由于当今科技发展迅速，为满足市场的不同需求，将对3D打印材料进行功能化处理（如导电、降噪、隔热、生物相容等），以达成3D打印材料可应用在不同的应用场合、满足市场需求、实现市场价值。

（3）3D打印生物医学材料：利用3D打印材料替代人体或动物损坏的组织器官（如骨骼等），研究方向主要是打印材料与生物机体的兼容性，同时考察打印材料同时在各个方向受力时的结构稳定性及其他性能。

（4）打印材料由3D到4D的发展：3D印刷产品有着一次成型的特点，不会随着环境变化而改变。但人及动物体内结构繁复，现阶段的3D印刷技术尚不能应用于器官移植。基于此种状况，4D印刷呈现了其优势，在3D印刷基础上增加了时间维度，那么打印出的制品的属性和功能则会因时间的推移而产生改变，相应的材料也逐渐演变成了温敏性、光敏性、电敏性、磁敏性的智能响应性材料，可以将更复杂的组织结构制造出来。在未来，4D打印技术在医学领域会有更为广阔的应用，使组织工程和药物递送等领域的难题背解决，4D打印材料将成为打印材料的主导研究对象。

七、结语

增材制造技术目前在各行各业迅猛发展，尤其是生物醫学领域，为人类医学发展带来质的飞跃。中国虽然起步较晚，但实为后起之秀，该技术的产生与发展不仅给制造业的工业模式带来了改变，更多的是技术的创新性改革，思维方式的改变。为各行各业带来了不小的改变。

参考文献：

[1]夏卫生，肖阳，张进叶，杨帅.金属增材制造无损检测方法研究进展[J].电焊机，2021，51（08）：99-104+179-180.

[2]李和祯. 光固化增材制造氧化锆陶瓷的宏微观缺陷及其调控[D].北京科技大学，2021.

[3]王迪，邓国威，杨永强，陈杰，吴伟辉，张明康.金属异质材料增材制造研究进展[J].机械工程学报，2021，57（01）：186-198.