孕激素治疗先兆流产的临床研究进展

姜丹妮，聂小毳

(1. 大连医科大学 研究生院，辽宁 大连 116044；2. 沈阳市妇婴医院 妇科，辽宁 沈阳110001)

先兆流产发生在约25%的孕期女性中[1-2]，是妊娠最常见的并发症。其主要表现为孕28周前阴道流血，伴或不伴下腹疼痛，且此病患者虽有上述表现但宫颈关闭，胎儿在宫腔内仍存活[3]。自发病起，患者可能会有不同程度的阴道流血 ，约一半的病人最终进展为自发流产[4]。有研究表明，即使能够度过这一阶段，妊娠早期先兆流产患者后续可能会面临各种母婴并发症[5-6]，严重影响女性的身心健康。先兆流产病因复杂，临床的预防与管理十分困难，如何避免其进展为自然流产一直是临床医生关注的问题。孕激素对妊娠的维持至关重要，低血清孕酮水平可能与即将流产有关[7]，孕激素补充疗法多年来被广泛应用于治疗先兆流产。然而，目前对于黄体功能的判断没有准确、适当的方法，孕激素补充后血清孕酮水平的升高与妊娠结局的相关性仍不确定[8]，尽管孕激素已在临床应用多年，其确切疗效仍然存在争议。本文就近几年孕激素在先兆流产患者中的应用情况进行综述，旨在为其临床应用提供借鉴。

1 孕激素在维持妊娠中的作用

Csapo等[9]的经典研究发现，孕7周前切除卵巢黄体将降低血清孕酮浓度，从而引发流产。米非司酮，作为一种孕激素受体拮抗剂，可导致胎儿死亡和胎盘分离。由此可见，一定水平的孕激素对妊娠的维持至关重要。孕激素在妊娠7周前由卵巢黄体分泌，7～9周后来源于胎盘，具有免疫调节、松弛子宫平滑肌、改善子宫-胎盘循环等重要作用[10]，在怀孕的各个阶段维持子宫的容受性直至胎儿成熟、成功分娩。

2 治疗先兆流产常用的孕激素

孕激素类药物分为天然孕激素和人工合成孕激素，合成孕激素往往具有雄激素样作用，可导致女胎男性化，临床通常选用黄体酮和地屈孕酮这两种天然孕激素治疗先兆流产。

2.1 黄体酮

黄体酮即孕酮，是一种天然孕激素，被认为是最安全的外源性孕酮补充剂，给药途径包括口服、阴道给药、肌肉注射。选择最佳的应用途径时应该综合考虑血浆峰值浓度、可能的副作用和依从性等因素。口服黄体酮(即微粒化黄体酮胶囊)患者依从性好，但因肝脏首过效应,生物利用度低于5%,且因代谢产物的影响可使服用者产生头晕、嗜睡等中枢神经系统症状[11]；肌肉注射黄体酮不经过肝脏代谢，血药浓度高、价格便宜,临床应用较为广泛，但患者无法独立应用，且长期注射会引起局部变态反应,导致注射部位疼痛、肿胀，甚至无菌性脓肿形成及损伤坐骨神经[12]；经阴道用黄体酮包括黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊两种剂型，阴道给药可靶向到达子宫，子宫内药物浓度较高，治疗效果显著提升且全身不良反应较少[13]，但部分患者由于操作不便，依从性较差,且可能会出现阴道分泌物增多甚至阴道流血等局部刺激作用。

2.2 地屈孕酮

地屈孕酮是一种口服孕激素，经特殊制药工艺处理形成，属于“逆转”结构的黄体酮。地屈孕酮高选择性地结合孕激素受体，生物利用度可达28%，且与其他受体结合少，不良反应小[14]。然而，口服地屈孕酮后不改变原血清孕酮浓度，无法及时准确地判断其疗效，可能造成患者焦虑、恐惧等心理负担。此外，由于其药效学及药理学机制与微粒化黄体酮有所不同，可能会带来一些额外的风险，地屈孕酮对子代安全性的影响受到关注。据统计，自1960年起因各种指征在孕期应用地屈孕酮的女性约有1.13亿例，其中约有2 000万胎儿在子宫内暴露，这表明地屈孕酮在孕期应用具有较好的母婴安全性及耐受性[15]。最近Koren 等[16]对8 508个在妊娠早期暴露于地屈孕酮的胎儿进行研究发现，地屈孕酮暴露可能与胎儿尿道下裂(OR=1.28)、心血管畸形(OR=1.18)、脊柱裂(OR=2.29)、脑积水(OR=2.04)等畸形风险的增加有关。然而，该研究的试验设计、数据处理以及统计分析等方面存在诸多问题，该结论有待进一步考证。与之相反，Queisser-Luft等[17]分析了1977—2005年间暴露于地屈孕酮的胎儿的出生缺陷情况，结果显示没有证据证实地屈孕酮与出生缺陷的发生存在因果关联。美国食品药品监督管理局在最近的评论中也提到，尚无有力证据证明地屈孕酮的致畸作用。

3 用于治疗先兆流产的孕激素药物临床疗效比较

3.1 阴道用黄体酮

经阴道途径孕酮可直接作用于子宫，子宫局部孕酮浓度较高且全身不良反应少，目前国内指南推荐其用于治疗先兆流产。但是，近年来一些研究对其治疗先兆流产的疗效提出质疑。最近，一项考克兰系统综述比较妊娠早期先兆流产患者阴道放置孕酮和安慰剂治疗后的妊娠情况，结果表明孕酮对降低流产率疗效甚微(RR=0.75，95%CI 0.47～1.21)[18]。另一项多中心、随机、双盲的临床试验比较16周前应用孕酮阴道制剂和安慰剂治疗先兆流产的效果，结果显示，同安慰剂相比，使用阴道孕酮治疗先兆流产患者24周前的流产率与32周后的活产率差别不显著(P>0.05)，作者认为，阴道应用微粒化孕酮并不能改善患者的妊娠结局[19]。另一项荟萃分析[20]也得出与上述研究相近的结果。因此我们认为，有必要进行高质量、大样本的随机对照研究，进一步明确阴道途径孕激素治疗先兆流产的疗效。

3.2 肌内注射黄体酮

以往临床上一直使用黄体酮注射液治疗先兆流产，但近年来研究发现口服黄体酮在治疗先兆流产方面具有与肌注黄体酮相似的临床效果。Wang等[21]回顾性分析了124例先兆流产患者孕早期应用孕激素治疗情况，结果显示肌肉注射孕酮治疗组的总体有效性高于口服孕酮组，但差距并无统计学意义(P>0.05)。并且这里的总体有效性指的是腹痛、阴道流血等症状消失，并没有比较两组流产率的差异。王丽君等[22]将301例先兆流产患者分为两组，一组予以口服黄体酮胶囊，另一组经肌肉注射黄体酮治疗，随访两组的腹痛、阴道流血、腰酸及胎儿B超表现,结果发现肌注组的疗效优于口服组,但差异无统计学意义(P>0.05)。余艳[23]将138例先兆流产患者随机分为口服黄体酮治疗组和肌肉注射黄体酮治疗组，观察3个月后发现两组的保胎效果和不良反应发生率均无显著差异(P>0.05)。由于口服及肌注黄体酮在治疗先兆流产中的临床效果相近，且口服用药能避免局部注射反应带来的身心负担，居家治疗也可防止往返医院奔波劳累更利于保胎，近年来口服黄体酮普遍被临床应用于治疗先兆流产。

3.3 口服地屈孕酮

地屈孕酮是一种经特殊工艺处理形成的逆转结构的口服孕激素，该结构使其与孕激素受体有更高的选择性，与口服微粒化黄体酮相比生物利用度更高。Carp[24]将符合条件的5个地屈孕酮治疗先兆流产的随机对照研究纳入荟萃分析，结果显示，与单纯卧床休息或使用安慰剂治疗相比，接受地屈孕酮治疗可以使先兆流产孕妇的流产风险降低47%。另一项最近的荟萃分析比较了先兆流产应用口服地屈孕酮、阴道用黄体酮、安慰剂或保守治疗先兆流产的临床效果，结果显示，口服地屈孕酮和阴道用黄体酮两组的治疗效果无显著差异(P>0.05)，但口服地屈孕酮组的流产率显著低于安慰剂或保守治疗组(P<0.05)[20]。Sadaf 等[25]将552例先兆流产患者随机分为两组，分别给予口服地屈孕酮与肌肉注射黄体酮治疗，结果显示口服地屈孕酮组的平均止血时间显著低于肌注组(P<0.05)。Wang 等[26]对845例先兆流产应用孕激素治疗患者的药物剂型、用药途径及疗效进行分析，结果显示，口服孕激素组治疗后流产率低于阴道用药组，且口服地屈孕酮的治疗效果要优于口服微粒化黄体酮。

3.4 联合用药

黄体酮及地屈孕酮均可有效弥补内源性孕激素的不足，但两者作用机制不尽相同，而且口服地屈孕酮生物利用度高且副作用小，肌注黄体酮血药浓度高保胎效果好，联合用药优势互补有助于在治疗先兆流产中发挥协同作用。近年来，国内一些学者对两者联用治疗先兆流产疗效及安全性进行了研究。范丽丽等[27]对186例先兆流产患者分别采用口服地屈孕酮、肌注黄体酮及地屈孕酮联合黄体酮治疗，研究结果显示口服地屈孕酮及肌注黄体酮的保胎成功率分别为83.87%和82.26%，均低于联合用药的95.16%，但差异并无统计学意义(P>0.05)。在不良反应方面，3组之间也无显著性差异(P>0.05)。该研究提示，单药也可改善先兆流产患者的妊娠结局，但联合用药的疗效优于单药且安全性较高，两者联用更为保险。胡密雨[28]选取86例先兆流产患者，依据治疗方案分为对照组和观察组，对照组采用地屈孕酮片治疗，观察组在此基础上联合黄体酮肌内注射，分析发现观察组治疗后的保胎成功率显著高于对照组(P<0.05)，且症状缓解快，不良反应率低。以上研究结果表明地屈孕酮与黄体酮联合用药具有协同作用，对及早改善先兆流产症状、促进胚胎生长发育优于单药治疗，且安全性良好。值得注意的是，这些研究普遍样本量小且随访时间短，仍需要更多大样本、设计严密的高质量研究验证其疗效。此外，联合用药的指征、药物的剂量-效应关系等方面尚不明确，有待进一步探讨。

4 孕激素药物维持妊娠的临床应用

虽然孕激素治疗先兆流产仍存在一定争议，目前仍推荐先兆流产患者使用孕激素类药物，以期降低流产率。共识推荐(1)口服用药：地屈孕酮，每日20～40 mg，或其他口服黄体酮制剂，妊娠剧吐患者应谨慎使用；(2)肌内注射黄体酮：每日20 mg，使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的不良反应；(3)阴道用黄体酮：微粒化黄体酮，每日200～300 mg，或黄体酮阴道缓释凝胶，每日90 mg，阴道流血的患者应谨慎使用[29]。

Wahabi 等[18]meta 分析纳入的大部分研究中，孕激素治疗先兆流产的起始时间为确诊先兆流产即刻，停药时间为先兆流产临床症状、体征完全消失后的1～2周或流产已不可避免。Wang 等[26]的meta分析中纳入研究的停药时间多为孕20周之后或流产不可避免。确诊先兆流产即开始用药，但对于停药时间，目前仍没有明确推荐。临床应用中，妇科医师应综合患者情况及临床经验予以判断。对于有症状的先兆流产患者，应用药直至临床症状消失，B超检查提示胚胎存活后继续使用1～2周后停药。

孕激素是维持早期妊娠必要的甾体类激素，但由于流产病因复杂，单纯补充孕激素治疗先兆流产的疗效始终存在争议。由于孕妇是特殊的一组人群，随机对照开展涉及伦理学等多方面问题，而且临床上所应用的孕激素剂型和剂量存在差异，至今尚缺乏有力的循证医学证据支持孕激素药物治疗先兆流产的疗效。因此，有必要在符合伦理的前提下开展多中心、大样本的随机对照研究，围绕孕激素的用药时机、最佳使用途径及剂量等进行研究，对孕激素治疗先兆流产的疗效及安全性作出肯定的结论。