乳腺癌中p53、EGFR 表达及与病理分期、组织学分级的关系*

乔子英 苏蔚 钟加滕1，#

（1 新乡医学院基础医学院病理学系 河南新乡 453003；2 河南省开封市妇产医院病理科 开封 475000；3 新乡医学院第一附属医院病理科 河南卫辉 453100）

乳腺癌为女性常见恶性肿瘤，激素受体依赖性、肿瘤大小、淋巴结转移、组织学分级等对患者的预后具有判断价值。原癌与抑癌基因的发现标志着肿瘤研究进入新时代，从分子水平研究可更精确观察临床疗效、监测肿瘤发生发展与归转情况，进而指导个体化治疗[1～2]。肿瘤抑制蛋白（p53）为抑癌基因，该基因突变与乳腺癌发生、病变有密切关系。野生型p53蛋白对修复DNA、调节细胞周期阻滞与细胞凋亡方面有重要作用，发生突变时有致癌风险。表皮生长因子受体（EGFR）为酪氨酸激酶跨膜受体蛋白，可促进癌细胞增殖、侵袭转移与抑制细胞凋亡。EGFR为表皮生长因子受体家族成员，EGFR 突变与癌细胞增殖转移、血管生成等因素有关[3]。本研究对乳腺癌患者体内p53、EGFR 表达情况及其与病理类型、组织学分级相关性进行分析。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月～2020 年7 月开封市妇产医院病理科100 例乳腺癌患者术后病理组织行免疫组化。病理类型包括：乳腺浸润性癌非特殊类型，乳腺浸润性癌伴基底细胞样分化，乳腺浸润性癌伴髓样分化，乳腺浸润性癌伴乳头Paget's 病，乳腺混合型癌，高级别乳头状癌。纳入标准：符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015 版）》[4]相关诊断标准，且经病理诊断确诊为乳腺癌；均为女性；术前无放化疗等干扰实验结果治疗；患者及其家属签署知情同意书。收集患者肿瘤大小、淋巴结转移、病理类型及组织学分级等资料。

1.2 检查方法 组织学及免疫组化：所有标本均经3.7%中性甲醛液固定，常规脱水、透明、浸蜡、包埋、3 μm 切片，二甲苯和梯度乙醇脱水，苏木精对比染色1～3 mⅠn，中性树胶封片，光镜观察。采用迈新全自动免疫组织化学染色机行免疫组化（ⅠHC）染色。选用一抗包括p53、EGFR。

1.3 判断标准 p53 位于细胞核，EGFR 位于细胞膜或细胞质，采用相同免疫组化方式，染色结果标准：阳性呈棕黄色，p53 阳性＜60%为野生型，标记阴性（-），0/≥60%为突变型，标记阳性（+）[5]；EGFR 阳性数＞5%为阳性（+），反之为阴性（-）[6]。见图1～图6。

图1 HE 染色：乳腺浸润性癌，非特殊类型，组织学Ⅱ级

图2 HE 染色：乳腺浸润性癌， 非特殊类型，组织学Ⅲ级

图3 ⅠHC 检查：p53 野生型

图4 ⅠHC 检查：p53 突变型

图5 ⅠHC 检查：EGFR（-）

图6 ⅠHC 检查：EGFR（+）

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 软件分析数据，p53、EGFR 表达用%表示，进行χ2检验；两变量间相关性采用Spearman 相关性分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 组织内p53、EGFR 表达情况比较 患者组织内p53 野生型表达38 例，突变型表达62 例，阳性率为62.00%；EGFR 阴性表达55 例，阳性表达45 例，阳性率为45.00%。见表1。

表1 组织内p53、EGFR 表达情况比较

2.2 p53、EGFR 表达与病理指标关系 乳腺癌患者p53、EGFR 阳性表达与病理类型无显著关系（P＞0.05），与肿瘤大小、淋巴转移、病理组织学分级有关（P＜0.05）。见表2。

表2 p53、EGFR 表达与病理指标关系（例）

2.3 相关性分析 经Spearman 相关性分析显示，p53 阳性、EGFR 阳性表达与肿瘤大小、淋巴转移、病理组织学分级呈正相关（P＜0.05）。见表3。

表3 相关性分析

3 讨论

乳腺癌为女性多发恶性肿瘤，随着临床对肿瘤基因学等研究不断深入，分子病理诊断对癌症早期诊断、预后评估具有重要价值。p53 为乳腺癌的抑癌基因，与细胞周期调控、细胞凋亡与DNA 修复等密切相关。通过诱导细胞周期阻滞，提高DNA 修复力并抑制新生血管形成发挥增殖抑制作用。该基因在突变时对细胞失去监视功能，抑制细胞凋亡，对机体有致瘤作用，为乳腺癌发生发展的常见突变基因[7]。野生型p53 为抑癌基因，等位基因发生突变可形成突变型p53，对细胞恶性转化有促进作用。p53 在正常细胞中含量极低，但突变型p53 产生蛋白的半衰期较长，免疫组化中可被检测，认为p53 过度表达提示原癌基因扩增，导致肿瘤转移与浸润，肿瘤恶性程度高、预后差。EGFR 为人表皮生长因子受体家族成员，未激活时以单体形式存在，为糖蛋白，位于细胞膜中，为原癌基因表达产物。EGFR 信号通路为整合素、细胞因子受体、G 蛋白等多信号通路交汇处，活化可介导细胞生长增殖分化等，对机体具有重要作用。EGFR 基因过度表达与细胞恶变密切相关，宋成等[8]研究中发现EGFR 高表达患者易发生淋巴转移，且复发率高、存活率低。刘现义等[9]发现乳腺癌中EGFR 阳性表达率为70%，阳性表达者淋巴结转移率高且生存率低。EGFR 与乳腺癌发生发展密切相关，从作用机制方面看，可能与EGFR 作用有关，EGFR 过度表达能抑制细胞凋亡，且促进肿瘤血管生成，故EGFR能促进癌症发生发展、浸润转移情况[10～11]。

综上所述，p53、EGFR 在乳腺癌中呈高表达，与患者病理分期、组织学分级等病理特征呈正相关，对患者预后提供一定判断并指导治疗。当p53 突变和/或EGFR 阳性时，乳腺癌病理分级多为高级别，且更易发生淋巴结转移，预后相对较差。近年来，针对该类型的靶向治疗药物逐渐成熟，特别是对EGFR受体靶向药物的研究，对提高该类抗体阳性的乳腺癌患者，特别是激素受体阴性或三阴型乳腺癌的临床治疗及预后提供了更广泛的诊疗途径和方向。