经颈静脉肝内门体分流术前外周血炎症指标对术后肝性脑病的预测价值

于 翔， 谢 坪， 成思航， 曹 磊， 顾 露， 朱 玥

经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS） 在门静脉高压及其并发症，尤其是曲张静脉再出血和顽固性腹水治疗中具有十分重要的作用［1］。TIPS 术后最常见并发症是肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE），术后1年内发生率高达30%～55%，严重者约占10%且标准治疗难以治愈，需要通过再次手术减小分流直径解决［2-3］。 目前尚未发现确切药物能有效降低TIPS 术后HE 发生率［4］。 因此，术前预估发生严重HE 风险并严格把握适应证，仍是减少HE 发生的唯一方法。HE 病理生理学机制仍不完全明确， 但研究表明全身炎性反应是重要驱动因素之一［5］。 全身炎性反应可通过血液检测指标或基于炎性相关指标的评分系统，如超敏C 反应蛋白（hsCRP）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）、全身免疫- 炎性指数（systemic immune- inflammation index，SII）、Glasgow 预后评分（GPS） 以及改良GPS（mGPS）等予以评价。 本研究旨在探讨上述评分系统在预测TIPS 术后HE 发生中的价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2015年2月至2019年12月在四川省人民医院接受TIPS 治疗的肝硬化患者临床资料。 共纳入106 例患者，其中男75 例，女31 例；年龄20～81 岁，平均（53.3±11.6）岁。 纳入标准：①穿刺活检组织病理学结果证实或根据临床表现、影像学检查诊断为肝硬化；②保守或内镜治疗无效的急性或反复性食管和/或胃底静脉曲张破裂出血；③顽固性肝硬化腹水或胸腔积液。 排除标准：①年龄＜18 岁或＞85 岁；②预期寿命＜3 个月；③严重心肺功能不全；④Child-Pugh 评分＞13；⑤门静脉海绵样变；⑥对比剂过敏；⑦影响穿刺的肝内占位、败血症或自发性细菌性腹膜炎。 本研究获得医院伦理委员会批准，所有纳入患者均签署知情同意书。

1.2 TIPS 术

根据术前增强CT 或MR 图像设计穿刺路径，穿刺成功并栓塞曲张静脉后， 于肝内植入8 mm 直径Viatorr 支架。 手术技术成功定义：门静脉压力梯度（portal pressure gradient， PPG）降 至≤12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或较基线下降≥20%。

1.3 全身炎性反应相关血液指标检测

术前3 d 采集患者血样，常规检测hsCRP 和白蛋白水平，以及白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数。 hsCRP、NLR、PLR、SII、GPS和mGPS 的计算和构建如表1 所示。

表1 基于全身炎性反应相关血液指标的评分系统

1.4 随访

所有患者均于TIPS 术后1 周出院，住院期间无HE 发生。 出院后患者常规接受乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸颗粒（瑞甘）预防HE 发生，术后1 个月内限制蛋白摄入量，保持大便通畅。 术后1 个月及其后1年内每3 个月门诊随访，同时在前6 个月每月电话随访HE 情况；1年后随访期延长为6 个月。随访内容：血常规、hsCRP、血氨、肝肾功能、肝脏超声造影及1年1 次腹部增强CT，了解术后病情变化及支架通畅程度。 患者家属均被告知密切观察患者精神状态（嗜睡、冷漠、明显人格改变、不适当行为或对时间和空间定向障碍）， 如果患者精神状态在随访期间发生任何变化，须立即与医务人员联系。 截至2020年10月，随访时间为12～70 个月。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。 计量资料用独立样本t 检验，以均数±标准差（±s）表示；计数资料用卡方检验。 采用线性回归法进行单因素分析， 单因素分析结果示P≤0.1 变量和临床认为与HE 发生密切相关变量进入二元logistic 回归， 进行多因素分析。 采用受试者工作特征曲线（ROC）计算曲线下面积（AUC），计算灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值以及准确度。 P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

TIPS 术后24 例患者出现HE，发生率为22.6%（24/106）。 HE 组、非HE 组患者基线资料中性别、年龄、病因、Child-Pugh 评分、终末期肝病模型（MELD）评分以及大多数生化指标差异均无统计学意义（P＞0.05），但非HE 组患者hsCRP 水平显著低于HE组［（2.3±3.0） mg/L 对（10.8±27.5） mg/L，P=0.007］，分流开放即刻PPG 下降百分比（PPG%）也低于HE组（0.35±0.13 对0.41±0.11，P=0.049）。 TIPS 术后HE组患者血氨水平相对非HE 组较高［（65.5±42.6） μmol/L对（59.3±36.3） μmol/L，P=0.483］，血清总胆红素水平也相对非HE 组较高［（36.5±25.3） μmol/L 对（30.5±23.9） μmol/L，P=0.285］。 两组间NLR、PLR、SII、GPS和mGPS 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 IPS 术后HE 组与非HE 组患者临床特征

单因素分析结果显示， 纳入的各风险变量与TIPS 术后HE 均无显著相关性（P＞0.05）。 将单因素分析结果中P≤0.1 的Child-Pugh 分级和PPG%纳入多因素分析，同时纳入年龄、MELD 评分、hsCRP、血氨、总胆红素等可能与HE 发生密切相关的变量，结果显示hsCRP（P=0.025）、PPG%（P=0.022）与TIPS术后HE 呈密切相关性， 见表3；NLR、PLR、SII、GPS、mGPS 与术后HE 均无显著相关性（P＞0.05）。

表3 单因素和多因素分析TIPS 术后HE 相关风险P 值

针对hsCRP、PPG%绘制ROC 曲线，获得AUC值分别为0.649（P=0.027，95%CI=0.531～0.767）、0.635（P=0.035，95%CI=0.511～0.760），见图1。 联合阳性指标hsCRP 和PPG%构建预测模型，模型AUC值为0.723（P=0.001，95%CI=0.617～0.829）（见图2），灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度分别为79.2%、64.6%、39.6%、91.4%、67.9%。 模型截点值为0.24。 根据模型构建TIPS 术后HE 预测方程式：ln（P/（1-P））＝-2.75－0.141×hsCRP＋5.348×PPG%。

图1 hsCRP、PPG%预测TIPS 术后HE 的ROC 曲线

图2 hsCRP 联合PPG%预测TIPS 术后HE 的ROC 曲线

3 讨论

既往许多研究试图找出TIPS 术后HE 的预测因素，HE 史、年龄、较低PPG 和较高Child-Pugh 评分目前被认为是最有力的预测指标；高肌酐、低血钠也被认为与HE 发生密切相关［6］。 现有研究表明全身炎性反应与HE 发生发展密切相关［5］。 Trebicka［7］研究指出肝硬化患者常继发门静脉高压改变，而门静脉高压与肠道细菌移位关系紧密。 Kang 等［8］发现，无菌级小鼠肝硬化后氨水平升高是由小肠谷氨酰胺酶活化引起，不会导致全身性炎症、神经胶质或小胶质细胞激活及神经炎性反应，而相似条件下普通小鼠肝硬化则可引起氨水升高伴与肠道菌群相关的全身和神经炎性反应，会导致HE 发生。该研究表明肠道菌群对于肝硬化HE 发生发展具有重要作用，炎症是两者桥梁。 肠道细菌移位所分泌的内毒素，刺激肝脏细胞分泌产生趋化因子和肿瘤坏死因子（TNF）α，除促进肝脏细胞凋亡和纤维化外，还可进一步促进炎症发生发展［7］。炎症过程中常伴有白细胞介素（IL）- 6 产生，而IL- 6 是促进C 反应蛋白（CRP）合成的重要因子之一［9］。Labenz 等［5］研究发现，除IL-6 和MELD 评分对显性HE 发生具有较为理想的预测效能外，既往无明显HE 患者中CRP 预测效能即AUC 值高达0.85。 因此，CRP 作为一种由肝脏细胞合成的急性时相反应蛋白，与HE 发生具有十分紧密的关系， 有潜能作为TIPS 术后HE 发生的预测因素。 本研究结果证实，hsCRP 是TIPS 术后HE的独立预测因素。

TIPS 疗效和不良反应与分流直径密切相关，后者决定了术后PPG。 有研究表明直径＞10 mm 宽分流和压力＜12 mmHg 低术后PPG，可导致80%患者门静脉肝灌注完全丧失［10］。 因此，TIPS 术后PPG 下降幅度过大，可引起肝细胞供血、供氧不足，肝细胞功能受损，导致肝脏解毒功能下降，大量未经代谢的血氨入脑，诱发HE 发生［11］。 本研究结果显示，HE组患者分流开放即刻PPG%显著高于非HE 组，PPG%是TIPS 术后HE 发生的独立预测因素。 该结论与现有主流观点一致。 本中心常规采用小球囊（6 mm）预扩张TIPS 通道，选择8 mm 支架，取得了相对较低的术后HE 发病率。 Rossle 等［12］研究报道TIPS 治疗225 例静脉曲张出血患者，术后PPG 下降25%～50%，能在有效防止再出血的同时最大限度减少HE 和肝衰竭发生。

本研究显示，TIPS 术前患者hsCRP 水平和分流后即刻PPG%与术后HE 发生密切相关。 根据多因素分析结果， 构建结合hsCRP、PPG%这2 项阳性指标的术后HE 发生预测模型， 结果模型灵敏度为79.2%，阴性预测值为91.4%，准确度为67.9%。根据模型构建的TIPS 术后HE 预测方程式推断显示，hsCRP 水平较高和PPG%较高提示术后发生HE 风险较大，临床上除了关注分流直径外，术前需加强对炎性反应的控制，监测炎信反应指标，以降低术后HE 发生，提高患者预后。

本研究中其他各评分系统与TIPS 术后HE 发生均未见统计学关联。 分析原因，其他各评分系统更常见应用于恶性肿瘤预后研究，在TIPS 术患者中应用较少，也可能与研究样本量有关，拟在后续研究中纳入更多患者，进一步观察各评分在TIPS 术后HE 患者中的应用价值。 本研究联合术前hsCRP 和术后PPG%构建的预测模型具有较高的灵敏度与阴性预测值，有望进一步加以验证与应用，以期最大限度改善TIPS 术后生活质量。