血清标志物ProGRP、Spondin-2、PSA联合SPECT检查对前列腺癌骨转移的诊断价值

王莹莹，陶绍能，刘小岑，陈晓磊，杨继文，葛俊亮

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 核医学科，安徽 芜湖 241001)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性生殖系统常见的肿瘤，其发病率在欧美等国家常年居于首位，近年来我国PCa患者亦在快速增加，并日趋年轻化。PCa易发生骨转移[1]，引起骨痛，并发病理性骨折和(或)神经压迫等。当发生骨转移时，几乎很难被治愈，治疗只能够减缓骨转移瘤的生长。因此，早期发现并预测骨转移，能为PCa的诊疗工作提供帮助。单光子发射型计算机断层成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)全身骨显像因对骨异常的敏感性较高，是临床常用于判断骨转移瘤的影像检查技术。前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)作为PCa较为经典的肿瘤检测指标，研究发现[2]其在PCa骨转移中亦有重要的价值。胃泌素释放肽前体(ProGRP)作为小细胞肺癌特异性肿瘤标志物，其在PCa组织中表达明显高于前列腺增生者。脊柱蛋白-2(Spondin-2)是一种在肺癌细胞中表达不同的细胞外基质蛋白，研究证实[3]其也表达于PCa细胞中。本研究通过测定血清标志物Spondin-2、ProGRP、PSA联合SPECT全身骨显像，探讨以上因素在PCa骨转移中的诊断价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选择2018年7月～2020年7月在弋矶山医院确诊的62例PCa患者的临床资料；骨转移组患者40例，年龄51～87(66.23±11.79)岁；无骨转移组患者22例，年龄48～88(69.46±10.90)岁。排除近期有外伤、手术史、接受过二磷酸盐治疗的患者。

1.2 仪器与方法

1.2.1 标本采集 使用雅培i2000微粒子化学发光免疫分析仪测定患者空腹血清PSA、fPSA值，采血前1周避免尿道内插管、前列腺穿刺及直肠指诊等检查。使用罗氏Cobas601电化学发光仪器测定患者血清ProGRP值。采用ELLISA进行Spondin-2检测。

1.2.2 SPECT全身骨显像 设置扫描参数，采用美国GE公司SPECT采集图像。患者注射骨显像显像剂药物15～25 mCi 99mTc-MDP后3～6 h后行核素全身骨显像，期间嘱患者饮水500～1 000 mL，显像前嘱患者排空膀胱，显像完成后由有经验的核医学医师对检查结果作出综合判断。

骨转移的诊断标准：①SPECT显示多处出现异常放射性浓聚影或缺损灶，排除骨折、手术、外伤、退变等所致良性改变；②SPECT扫描示1～2处放射性异常浓聚灶，同时结合患者其他影像学检查，如CT或MRI示骨质破坏；③骨活检证实为骨转移灶。

2 结果

2.1 血清标志物PSA、fPSA、Spondin-2、ProGRP检测 与无骨转移组比较，骨转移患者Spondin-2、ProGRP、PSA升高(P<0.05)；>2个骨转移灶数目患者与≤2个骨转移灶患者相比，血清Spondin-2增高(P<0.05)，而两组骨转移患者PSA及ProGRP比值水平差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者fPSA/PSA比值差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 PCa骨转移组与非骨转移组检测指标比较

2.2 各因素诊断PCa的ROC曲线分析 两种及以上血清标志物联合应用时，其AUC和约登指数略高于PSA、Spondin-2、ProGRP单独诊断。见图1、表2。

图1 血清标志物在诊断PCa骨转移中的ROC曲线分析

表2 各指标与PCa骨转移的关系

2.3 PCa骨转移影响因素的多因素Logistic回归分析 血清标志物PSA(OR=1.149)、Spondin-2(OR=1.438)、ProGRP(OR=1.211)水平升高是PCa骨转移的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 Logistic回归分析各指标与PCa骨转移的关系

3 讨论

作为男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，PCa的发病率不断上升。一般情况下，早期PCa患者多无明显特征，当患者出现临床症状时，大部分患者已经处于晚期，甚至伴有远处转移[4]。一旦癌细胞扩散到骨骼，很少被治愈，并且会引起一系列症状，包括疼痛、骨折风险增加和高钙血症等[5-6]。临床早期发现骨转移病灶，对提高治疗效果具有积极作用。99mTc-MDP全身骨显像是目前临床诊断骨转移瘤的常用检查方法，其灵敏度高，通常可比X线影像提前3～6个月甚至更长时间发现骨转移灶，但特异度差，整体诊断准确率尚无法达到100%。因此PCa骨转移的诊断需联合其他检测指标。

血清标志物因其检测方法简便，能够早期反映疾病变化，临床上应用较多，笔者推测通过检测PCa相关血清标志物可以提高早期骨转移检测灵敏度。

PSA是存在于前列腺腺泡及导管上皮胞浆中的丝氨酸蛋白酶，研究证实PSA对PCa骨转移有重要的诊断意义[7-8]。Motten等报道PSA>20 ng/mL对PCa骨转移有重要的临床意义[9]。但在良性前列腺增生、感染及相关操作或创伤时(如导尿、前列腺穿刺活检、膀胱镜检查等)亦可以引起血清PSA的升高。本研究中，骨转移组患者的PSA高于非骨转移组，两组间fPSA/PSA差异无统计学意义，但在骨转移组中，PSA与骨转移灶检出数目无相关性。

Spondin-2是最初发现于卵巢癌的一种细胞外基质蛋白，参与细胞与基质间的侵袭和转移。Lucarelli等研究发现，PCa患者中Spondin-2表达水平较高，在肿瘤及其微环境中发挥重要功能[10-11]。本研究中发现PCa骨转移组Spondin-2水平高于无骨转移组，且与骨转移灶数目呈正相关，提示Spondin-2可能与前列腺癌骨转移有关，并参与骨转移的病理过程，可用于预测前列腺癌骨转移，反映前列腺癌骨转移的程度。

ProGRP作为胃泌素释放肽的前体结构，是小细胞肺癌的特异性肿瘤标志物。虽有研究证实ProGRP可能是PCa潜在的肿瘤标志物[12]，但其在PCa骨转移中作用尚未被探讨。本研究发现PCa骨转移组ProGRP高于无骨转移组，提示ProGRP可作为前列腺癌一种潜在的高度特异性的肿瘤标志物，提高其骨转移诊断的灵敏度。对ProGRP在骨转移中的作用机制还需要进一步探讨。

ROC曲线分析表明，两种或以上血清标志物联合检测，其AUC和约登指数略高于PSA、Spondin-2、ProGRP单独诊断。Logistic回归分析表明，PSA、ProGRP、Spondin-2水平升高是PCa骨转移的危险因素。但由于本研究中样本量相对较少，结果仍需大样本研究验证。总之，血清标志物PSA、ProGRP、Spondin-2在PCa骨转移中可能具有一定的诊断价值。