沙库巴曲缬沙坦钠联合新活素治疗急性左心衰竭的疗效

罗方林，官素英，吴国祥

(福建医科大学附属南平市第一医院 心内一区，福建 南平 353000)

急性左心衰竭(acute left heart failure, ALHF)是一种由心脏病变引发的心内科常见疾病[1]，诱发因素通常为血容量增加、过度体力消耗及感染等，该病可导致患者肺毛细血管压力急剧上升、心排出量下降以及心脏收缩功能减退，早期治疗不当可能会引起急性肺水肿、肺淤血等，甚至导致呼吸衰竭、心源性休克，影响患者的生命安全。以往常在“强心、利尿、扩血管”基本治疗策略基础上应用沙库巴曲缬沙坦钠辅治ALHF患者[2]，能够缓解患者的冠状动脉痉挛，改善其心肌代谢，但远期疗效仍较差。为改善上述现状，我院近期联合新活素(冻干重组人脑利钠肽)治疗该病，新活素是一种基于DNA重组技术进行合成的冻干重组人脑利钠肽药物[3]，能够有效减轻患者的心力衰竭症状，改善其血流动力学，避免其受到氧化应激的影响。由于临床有关于ALHF患者联合沙库巴曲缬沙坦钠、新活素的效果研究较少，将研究报道如下。

1 资料与方法

1.1病例选择 2018年6月至2020年10月南平市第一医院收诊的ALHF患者112例，采用随机数字表法区别其为实验组(56例)，对照组(56例)。实验组，女21例，男35例，年龄42～84岁，平均(61.71±8.52)岁；致病原因：26例陈旧性心肌梗死慢性心功能不全急性发作，22例急性心肌梗死致ALHF，8例其他疾病致ALHF。对照组，女20例，男36例，年龄44～81岁，平均(61.94±8.46)岁；致病原因：27例陈旧性心肌梗死慢性心功能不全急性发作，21例急性心肌梗死致ALHF，8例其他疾病致ALHF。两组差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。

1.2诊断标准 (1)符合第二十九届长城国际心脏病学会议发布《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2018版)》[4]中有关于ALHF的标准。(2)经血气分析检测及相关症状体征确诊，存在夜间阵发性呼吸困难、心慌、胸闷等症状，且有左心室增大、肺底部细湿性啰音等体征。

1.3纳入标准 (1)112例患者均由伦理委员会审核通过(202102131)，且已完成知情同意书的签署流程；(2)参考纽约心脏病协会心功能分级标准，均为心功能Ⅲ～Ⅳ级者；(3)对试验药物无禁忌证者；(4)临床资料完整。

1.4排除标准 (1)伴有恶性肿瘤、血液系统类疾病者；(2)多器官功能衰竭者；(3)近3个月接受过外伤手术或抗炎抗感染治疗者；(4)合并肺、神经源性呼吸困难者。

1.5脱落与剔除标准 (1)用药期间出现严重并发疾病或不良事件者；(2)主动撤回知情同意书者。

1.6治疗方法 两组患者入院后予以抗血小板、利尿、扩血管、血管紧张素转化酶抑制剂等常规药物治疗，若患者合并高血压，还需辅以降压治疗。对照组采用沙库巴曲缬沙坦钠，方法：予以患者沙库巴曲缬沙坦钠(北京诺华制药有限公司)口服治疗，每日2次，单次50 mg，疗程2周。实验组在上述基础上联合新活素，具体方法为予以患者新活素(成都诺迪康生物制药有限公司)静脉滴注治疗，首先以1.5 μg/kg的剂量进行静脉冲击，随后以每分钟0.0075 μg/kg的速度进行滴注治疗，持续24 h。

1.7疗效标准[5]肺水肿、双肺湿啰音等症状基本消失，心功能改善2级，氧化应激明显减轻，为显效；肺水肿、双肺湿啰音等症状缓解，心功能改善1级，氧化应激减轻，为进步；肺水肿、双肺湿啰音等症状无缓解趋势，氧化应激严重，为无效。总有效率=(进步+显效)/总例数×100%。

1.8观察指标 两组用药2周后的总有效率、心率、血浆N末端B型利钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、左心室射血分数(left ventricular ejection fractions, LVEF)水平，以及比较其丙二醛(malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平。心率监测仪(颍上力程仪器设备有限公司)用于心率的检测；肝素抗凝血浆抽取完成，采用免疫定量分析仪(南京基蛋生物科技股份有限公司)及配套试剂(免疫层析法)用于NT-proBNP水平的检测；超声心动图用于LVEF的检测。空腹静脉血抽取完成，做好血清分离、低温冷存工作，硫代巴比妥酸法用于MDA水平的检测；酶速率法用于SOD水平的检测；比色法用于GSH-Px水平的检测。

2 结 果

2.1临床疗效比较 实验组ALHF患者的总有效率，高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2心率、NT-proBNP及LVEF 两组ALHF患者用药前心率、NT-proBNP、LVEF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；实验组ALHF患者用药后心率、NT-proBNP水平均低于对照组(P<0.05)；而其LVEF水平，则较对照组高(P<0.05)。见表2。

表2 两组心率、NT-proBNP及LVEF比较

2.3氧化应激 两组用药前MDA、SOD及GSH-Px差异无统计学意义(P>0.05);实验组用药后的MDA较对照组降低(P<0.05)；而其SOD、GSH-Px水平较对照组升高(P<0.05)。见表3。

表3 两组氧化应激比较

3 讨 论

ALHF具有病情危重、病死率高等特点[6]，少数患者经有效治疗后会发展为慢性心力衰竭，但仍可能出现反复急性发作的情况，整体生命质量得不到保证。该病发作时患者的脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)会和特异性脑利钠肽A受体(效应器官)结合，而鸟苷酸环化酶则会与其受体进行偶联结合，待环一磷酸鸟苷转化完成，将其作为第二信使对下属酶信号通路行有效激活，能够发挥抗心肌重塑、拮抗神经内分泌、利尿排钠等作用。正常成年人体内均有利尿钠扩血管系统以及抗利钠缩血管系统，若其产生心功能不全，由拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rennin angiotensin aldosterone system, RAAS)主导的抗利钠缩血管系统与BNP主导的利尿钠扩血管系统出现的失衡状况，会对心衰进程产生决定性影响[7]。另外，RAAS系统还会于患者心脏泵血功能减退时被激活，BNP水平也会因应激性分泌增加而相应上升，以对抗该系统产生的心脏负荷与水钠潴留。但在此期间心功能若再次降低，BNP分泌量则会因难以满足对抗需求而引发系统失衡，导致患者心力衰竭[8]。

以往针对ALHF患者的上述现状，常在常规治疗基础上采用沙库巴曲缬沙坦钠进行辅治，该药物是一种由缬沙坦(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)、沙库巴曲(脑啡肽酶抑制剂)组成的复方制剂[9]，可在酯酶作用下转化为Ibq657活性分子，能够通过抢占与利钠肽结合的位点(在脑啡肽酶蛋白结构)的方式对利钠肽、脑啡肽的结合进行阻止[10]，可有效扩张患者的血管，促进患者的尿钠排泄，减低其醛固酮释放，从而改善其心功能。但单一用药下患者的BNP水平难以恢复，且无法减轻患者的氧化应激，故整体疗效有限。56例ALHF患者仅以沙库巴曲缬沙坦钠进行治疗的总有效率相对较低，这与李振军等[11]研究结论相似。新活素是一种可通过外源性脑钠肽补充方式对缩血管激素过度分泌进行抵抗的药物[12]，可通过结合利钠肽B、A两型受体的方式激活细胞内第二信使环鸟苷酸，降低患者的细胞内Ca2+浓度，扩张患者的血管，松弛患者的平滑肌，进而缓解其肺嵌压，改善其血流动力学[13]。另外，该药物还具有拮抗交感神经系统活性兴奋性以及RASS系统的作用，可通过抑制缩血管物质合成的方式改善患者的左心室重构，减轻其心室舒张末压力，改善患者的心功能。联合用药组患者的心率明显更低，而其LVEF水平相对更高。

BNP是一种具有利钠、利尿、抑制交感活性及减低血管张力等作用的多肽类物质，有报道[14]表示可将该指标是作为心力衰竭治疗无创监测指标，具有良好的生物活性，但亦存在体外稳定性差、半衰期短等问题。而与该指标相反的是，NT-proBNP虽生物学活跃性不高，但体外稳定性强，且其半衰期较长，对于心力衰竭的诊断更加有利。本次研究结果中，联合用药组的NT-proBNP水平相对更低，提示ALHF患者的心力衰竭症状显著减轻。有研究[15]发现ALHF患者心肌缺血再灌注期间会产生大量氧自由基，引起MDA增多、GSH-Px及SOD大量消耗的情况，故可知上述氧化应激指标均会参与ALHF的发生、发展过程。ALHF患者联合应用新活素后，其MDA水平会下降，而其SOD、GSH-Px水平会相应上升，且较单一用药组更为明显。提示新活素还具有清除氧自由基的作用，可有效避免患者的应激激素生成，保护患者的心肌功能，促使其尽早恢复。

综上所得，ALHF患者联合沙库巴曲缬沙坦钠、新活素完成治疗，能够明显减轻其心衰症状，改善其氧化应激水平，整体疗效显著。但本次研究仍存在不足之处，如随访时间短、纳入病例少等，需进一步进行相关研究，为后续患者的精准治疗夯实基础。