糖皮质激素联合不同剂量丙种球蛋白治疗儿童原发性免疫性血小板减少症疗效观察

刘新颜，蔡晶娟

(成都儿童专科医院内二科，四川 成都 610000)

儿童原发性免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)是一种常见的自身免疫性出血性疾病，以单纯性血小板(platelet，PLT)减少为特征，主要临床表现为皮肤黏膜出血点、淤斑和内脏出血等[1]。约80%的患儿表现为原发性ITP，主要由PLT过度破坏及生成不足所导致，与细胞免疫和体液免疫异常相关，发病机制较为复杂[2]。ITP的发生和发展与免疫细胞分泌的多种细胞因子有关，最终导致机体免疫系统失衡[3-5]。ITP是一种良性自限性疾病，大多数患儿预后良好[6-7]。近80%的患儿经过糖皮质激素和(或)丙种球蛋白治疗后6个月内可获得完全缓解，也有少部分发展为慢性、难治性ITP[8]。糖皮质激素治疗ITP具有起效快、临床症状缓解明显等优点，但长期使用易出现不良反应，且部分患者出现复发或激素依赖现象[9-10]。注射丙种球蛋白是一种被动的免疫疗法，在ITP的治疗中应用较多。注射丙种球蛋白就是把免疫球蛋白中的大量抗体输给患者，使患者从低或无免疫的状态快速地暂时进入保护状态，抗体与抗原相互作用，可直接中和毒素并杀死细菌和病毒。本研究旨在探讨糖皮质激素联合不同剂量丙种球蛋白治疗儿童ITP的临床效果，以期为临床治疗儿童ITP提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年1月至2019年12月成都儿童专科医院收治的初诊ITP患儿为研究对象。病例纳入标准：(1)符合ITP诊断标准[1]；(2)年龄<18岁；(3)病程≤3个月；(4)生命体征平稳，既往体健。排除标准：(1)存在严重出血，危及生命安全；(2)营养不良者；(3)白细胞或血红蛋白水平降低者；(4)合并感染性疾病；(5)临床资料不完整。本研究共纳入86例初诊ITP患儿，根据治疗方案将患儿分为A组、B组和C组。A组24例，其中男13例，女11例；年龄4～16(8.45±3.14)岁；PLT水平8.23～29.63(15.21±4.01)×109L-1；病程1～3(2.01±0.75)个月。B组35例，其中男17例，女18例；年龄4～17(9.12±4.01)岁；PLT水平 9.47～25.84(14.32±3.74)×109L-1；病程1～3(1.98±0.68)个月。C组27例，其中男15例，女12例；年龄3～15(8.56±3.65)岁；PLT水平10.52～24.78(15.04±3.45)×109L-1；病程1～3(2.13±0.74)个月。3组患儿的性别、年龄、PLT水平及病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会批准，所有患儿监护人签署知情同意书。

1.2 治疗方法A组患儿给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(比利时辉瑞公司，进口药品注册证号H20130301)3～4 mg·kg-1·d-1，分2次静脉滴注，每周检测1次血常规，当PLT≥100×109L-1并稳定1周后将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠剂量减半维持治疗3 d，第2次剂量减半后维持治疗3 d后停药；B组患儿在A组治疗基础上给予丙种球蛋白(山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字S19994004)400 mg·kg-1·d-1，连续治疗3 d；C组患儿在A组治疗基础上给予丙种球蛋白1 g·kg-1·d-1，连续治疗2 d。

1.3 观察指标(1)记录3组患儿皮肤黏膜出血消失时间、PLT开始升高时间、PLT恢复正常时间及住院时间。(2)CD4+T细胞亚群：分别于治疗前、治疗结束后使用抗凝真空采血管抽取患儿空腹肘静脉血5 mL，使用FACS Calibur流式细胞仪(美国BD公司)检测调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)、辅助性T细胞(helper T cell,Th)17、Th1和Th2细胞水平。(3)临床疗效：治疗结束后根据患儿2次PLT检测结果判断治疗效果，2次PLT检测时间间隔≥7 d。完全反应：PLT≥100×109L-1，患儿无出血表现；有效：PLT≥30×109L-1，或大于基础水平2倍，且患儿无出血现象；无效：PLT<30×109L-1，或PLT水平低于基础水平的2倍，或存在出血现象[11]。总有效率=(完全反应例数+有效例数)/总例数×100%。(4)不良反应：观察3组患儿治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 3组患儿皮肤黏膜出血消失时间、PLT开始升高时间、PLT恢复正常时间和住院时间比较结果见表1。3组患儿皮肤黏膜出血消失时间、PLT开始升高时间、PLT恢复正常时间和住院时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 3组患儿皮肤黏膜出血消失时间、PLT开始升高时间、PLT恢复正常时间和住院时间比较

2.2 3组患儿CD4+T细胞亚群比较结果见表2。治疗前3组患儿Th1细胞、Th2细胞、Treg细胞、Th17细胞水平及Th1/Th2、Treg/Th17比较差异无统计学意义(P>0.05)。A组患儿治疗后Th1/Th2显著低于治疗前，Treg细胞和Th17细胞水平显著高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；A组患儿治疗前后Th1细胞、Th2细胞水平及Treg/Th17比较差异无统计学意义(P>0.05)。B组和C组患儿治疗后Th2细胞、Treg细胞和Th17细胞水平显著高于治疗前，Th1/Th2显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组和C组患儿Th1细胞水平及Treg/Th17比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，B组和C组患儿Th2细胞水平显著高于A组，C组患儿Th1/Th2显著低于A组和B组，C组患儿Treg细胞水平显著高于A组和B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 3组患儿治疗前后CD4+T细胞亚群比较

2.3 3组患儿临床疗效比较A组患儿治疗完全反应6例，有效4例，无效14例，总有效率为41.7%(10/24)；B组患儿治疗完全反应10例，有效14例，无效11例，总有效率为68.6%(24/35)；C组患儿治疗完全反应13例，有效7例，无效7例，总有效率为74.1%(20/27)；B组和C组患儿治疗总有效率显著高于A组，差异有统计学意义(χ2=4.221、5.509，P<0.05)；B组与C组患儿治疗总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.878，P>0.05)。

2.4 3组患儿治疗期间不良反应比较A组患儿出现发热1例，头痛1例，头晕1例，不良反应发生率为12.5%(3/24)；B组患儿出现头痛1例，头晕1例，乏力2例，不良反应发生率为11.4%(4/35)；C组患儿出现发热1例，头晕2例，不良反应发生率为11.1%(3/27)；3组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.026，P>0.05)。

3 讨论

ITP是儿童常见的出血性疾病，临床以PLT减少和原发性出血为主要表现，该病为自限性疾病，以防止严重出血为治疗目的[5]。ITP的发病机制尚未明确，主要与免疫、感染和遗传等因素相关[12]。目前普遍认为ITP的发病机制为：(1)病毒感染或疫苗接种诱发的一过性免疫异常，体内增加的抗体与PLT膜上的相关位点结合，破坏PLT；(2)抗原与抗体结合转化为免疫复合物附着在PLT表面，破坏PLT结构，降低PLT寿命；(3)PLT与巨核细胞有相同的抗原性，PLT相关抗体与骨髓中的巨核细胞结合，导致骨髓巨核细胞成熟障碍，致使释放到外周血中的PLT减少[13]。甲泼尼龙琥珀酸钠是常见的糖皮质激素类药物，具有一定的免疫抑制作用，可抑制自身抗体的生成，减少对PLT的破坏。丙种球蛋白可抑制吞噬细胞与PLT的结合，避免PLT的破坏，并减少PLT抗体的产生，提高机体的抗感染能力。本研究结果显示，3组患儿皮肤黏膜出血消失时间、PLT开始升高时间、PLT恢复正常时间和住院时间比较差异均无统计学意义，并未显现丙种球蛋白对ITP患儿临床症状改善和PLT水平升高的显著作用，这可能与本研究样本量较小有关。

CD4+T细胞的亚型Treg和Th17细胞在炎症和免疫调节方面的作用相反，相互制衡，共同维持机体的免疫平衡[14]。有研究显示，ITP患儿Treg细胞免疫抑制功能减弱，促炎功能增强，使Treg/Th17比例倒转，从而促进了自身免疫的活化，可能参与ITP的发病[15]。Th1细胞可分泌干扰素-γ，并参与巨噬细胞的激活；Th2细胞主要是促进抗体的产生，Th1/Th2的平衡调节主要的免疫应答[16]。本研究结果显示，A组患儿治疗后Th1/Th2显著低于治疗前，Treg细胞和Th17细胞水平显著高于治疗前；B组和C组患儿治疗后Th2细胞、Treg细胞和Th17细胞水平显著高于治疗前，Th1/Th2显著低于治疗前；治疗后，B组和C组患儿Th2细胞水平显著高于A组，C组患儿Th1/Th2显著低于A组和B组，C组患儿Treg细胞水平显著高于A组和B组；提示糖皮质激素联合丙种球蛋白可以有效改善ITP患儿的免疫功能，且丙种球蛋白1 g·kg-1·d-1治疗2 d之方案效果更显著。另外，B组和C组患儿治疗总有效率显著高于A组，3组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示糖皮质激素和丙种球蛋白联合治疗ITP的疗效确切，且丙种球蛋白未增加患儿不良反应；但B组与C组患儿治疗总有效率比较差异无统计学意义，这可能与本研究病例数较少有关。

综上所述，糖皮质激素甲泼尼龙琥珀酸钠和丙种球蛋白联合治疗儿童ITP的疗效确切，可以有效改善患儿免疫功能，提高血小板水平；丙种球蛋白2种用药方案的疗效相当，这可能与本研究样本量小有关，有待大样本、多中心研究进一步观察。