肥胖型多囊卵巢综合征孕妇血清β细胞营养因子和性激素水平与不良妊娠结局的关系

张小琼，谢 涛，汪文雁，肖 丽，郑剑兰

(陆军第七十三集团军医院/厦门大学附属成功医院产科，福建 厦门 361000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是以不孕、月经紊乱、痤疮等为临床特征的内分泌与代谢紊乱疾病，其在育龄期女性中的发病率为5%～10%[1]。多数PCOS患者促排卵治疗后可成功妊娠，但自然流产率高达50%，给患者的身心健康带来较大伤害，因此，研究PCOS孕妇的病理生理状态及其对妊娠结局的影响意义重大[2]。β细胞营养因子是于小鼠肝脏内发现的一种激素，亦可在人体肝脏、脂肪组织中合成，其可刺激胰腺β细胞生长与胰岛素分泌，对内分泌与代谢紊乱具有调控作用[3-4]。有研究显示，30%～75%的PCOS患者存在超重或肥胖，并伴有胰岛素抵抗、糖代谢异常、性激素异常等，对妊娠结局造成不良影响[5]。本研究旨在探讨肥胖型PCOS孕妇血清β细胞营养因子、性激素水平变化及其对妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年1月至2018年6月厦门大学附属成功医院收治的PCOS孕妇为研究对象。患者均符合PCOS诊断标准[6]，并经影像学检查确诊宫内妊娠。排除合并卵巢肿瘤、Cushing综合征、高泌乳素血症、甲状腺疾病、子宫内膜异位症、酒精依赖症、自身免疫性疾病及有药物滥用史者。本研究共纳入PCOS孕妇200例，根据体质量指数(body mass index,BMI)将患者分为肥胖组(BMI≥25 kg·m-2)和非肥胖组(BMI<25 kg·m-2)，每组100例。肥胖组：孕妇年龄25～38(30.16±2.53)岁，孕周5～9(6.81±0.88)周；有生育史者21例，无生育史者79例。非肥胖组：孕妇年龄24～37(30.09±2.98)岁，孕周6～9(6.82±0.38)周；有生育史者20例，无生育史者80例。另选择同期100例健康孕妇作为对照组，孕妇年龄23～38(29.98±3.42)岁，孕周5～8(6.86±0.54)周；有生育史者26例，无生育史者74例。3组孕妇的年龄、孕周、生育史比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有孕妇签署知情同意书。

1.2 观察指标

1.2.1 血清性激素水平采集孕妇晨起空腹肘静脉血5 mL，3 000 r·min-1离心10 min，取上层血清，采用化学发光法检测血清性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、雌二醇(estradiol,E2)、催乳素(prolactin,PRL)、总睾酮(testosterone,T)水平，试剂盒购自美国Beckman Coulter公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.2 空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)和口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)采集孕妇晨起空腹肘静脉血5 mL，置于草酸钾-氟化钠抗凝采血管中，采用葡萄糖氧化酶法检测FPG水平，并进行OGTT，记录OGTT 0(即FBG)、30、60、120 min时血糖水平，试剂盒购于上海榕伯生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.3 血清β细胞营养因子水平及胰岛β细胞功能采集孕妇晨起空腹肘静脉血5 mL，3 000 r·min-1离心10 min，取上层血清；采用酶联免疫吸附法检测血清β细胞营养因子水平(试剂盒购自广东中美生物科技有限公司)，采用电化学发光法检测血清空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平(试剂盒购自瑞士Roche公司)，严格按照试剂盒说明书进行操作。计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)和胰岛β细胞分泌指数(homeostasis model assessment-β,HOMA-β)。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5；HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)。

1.2.4 妊娠结局观察3组孕妇不良妊娠结局发生情况。

2 结果

2.1 3组孕妇血清性激素水平比较结果见表1。3组孕妇血清SHBG、LH、E2、T水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，3组孕妇血清FSH、PRL水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。肥胖组和非肥胖组孕妇血清SHBG、E2水平显著低于对照组，血清LH、T水平显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；肥胖组孕妇血清SHBG、E2水平显著低于非肥胖组，血清LH、T水平显著高于非肥胖组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 3组孕妇血清SHBG、LH、FSH、E2、PRL及T水平比较

2.2 3组孕妇OGTT血糖水平比较结果见表2。3组孕妇OGTT 30、60 min时血糖水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，3组孕妇OGTT 0、120 min时血糖水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。肥胖组和非肥胖组孕妇OGTT 30、60 min时血糖水平显著高于对照组，肥胖组孕妇OGTT 30、60 min时血糖水平显著高于非肥胖组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 3组孕妇OGTT血糖水平比较

2.3 3组孕妇血清β细胞营养因子水平及HOMA-IR、HOMA-β比较结果见表3。3组孕妇血清β细胞营养因子水平及HOMA-IR、HOMA-β比较差异有统计学意义(P<0.05)；肥胖组和非肥胖组孕妇血清β细胞营养因子水平及HOMA-IR、HOMA-β显著高于对照组，肥胖组孕妇血清β细胞营养因子水平及HOMA-IR、HOMA-β显著高于非肥胖组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表3 3组孕妇血清β细胞营养因子水平及HOMA-IR、HOMA-β比较

2.4 3组不良妊娠结局比较肥胖组发生死胎3例，先兆流产8例，早产7例，胎膜早破7例，胎儿生长受限5例，胎儿窘迫3例，母体妊娠高血压综合征或妊娠糖尿病5例，不良妊娠结局发生率为38.00%(38/100)；非肥胖组发生先兆流产4例，早产6例，胎膜早破6例，胎儿生长受限2例，胎儿窘迫2例，母体妊娠高血压综合征或妊娠糖尿病4例，不良妊娠结局发生率为24.00%(24/100)；对照组发生先兆流产2例，早产4例，胎膜早破1例，胎儿生长受限2例，胎儿窘迫1例，母体妊娠高血压综合征或妊娠糖尿病1例，不良妊娠结局发生率为11.00%(11/100)；肥胖组和非肥胖组不良妊娠结局发生率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=19.705、5.853，P<0.05)；肥胖组不良妊娠结局发生率显著高于非肥胖组，差异有统计学意义(χ2=4.582，P<0.05)。

2.5 PCOS孕妇不良妊娠结局危险因素分析结果见表4。Logistic回归分析结果显示，SHBG、E2是PCOS 孕妇不良妊娠结局的保护因素(P<0.05)，LH、T、血糖、β细胞营养因子、HOMA-IR是PCOS孕妇不良妊娠结局的危险因素(P<0.05)，而HOMA-β与PCOS孕妇不良妊娠结局无关(P>0.05)。

表4 PCOS孕妇不良妊娠结局危险因素logistic回归分析

3 讨论

育龄期女性PCOS患病率为5%～10%，肥胖与超肥胖女性PCOS患病率高达30%，肥胖可能参与了PCOS的发生[7]。肥胖是PCOS患者发生胰岛素抵抗的重要原因，外周血胰岛素水平升高可促进肾上腺、卵巢分泌雄激素，并抑制肝脏内SHBG合成，增加循环血中游离T水平，易诱发高雄激素血症，从而导致排卵障碍与不孕[8]。另外，PCOS患者先兆流产、自然流产、早产等发生率较健康人群增加[9]。本研究结果显示，肥胖组、非肥胖组和对照组不良妊娠结局发生率分别为38.00%、24.00%、11.00%，肥胖组和非肥胖组孕妇不良妊娠结局发生率显著高于对照组，肥胖组孕妇不良妊娠结局发生率显著高于非肥胖组，提示PCOS、肥胖可能对妊娠结局造成不良影响。

性激素是机体内分泌系统的重要组成部分，对妊娠及妊娠维持起到重要作用。SHBG是在肝脏内合成的多功能蛋白质，是体内运输雄激素、E2的重要载体[10]。PCOS患者存在的高胰岛素血症可降低肝脏内SHBG的合成，增加具有生物活性游离性激素水平，引起高雄激素血症，故PCOS患者血液中SHBG水平较低[11-12]。血清T水平是诊断PCOS患者高雄激素血症的重要参考，研究表明，PCOS患者孕早期血清T水平高于正常妊娠者[13-14]。LH是由腺垂体细胞分泌的一种糖蛋白类促性腺激素，可与FSH共同作用而促进卵泡成熟、E2分泌、黄体生成和维持[15-16]。本研究结果显示，肥胖组和非肥胖组孕妇血清SHBG、E2水平显著低于对照组，血清LH、T水平显著高于对照组；肥胖组孕妇血清SHBG、E2水平显著低于非肥胖组，血清LH、T水平显著高于非肥胖组；提示PCOS孕妇存在SHBG、E2、LH、T水平异常，且这种异常在肥胖患者中更为明显，可见指导PCOS患者控制体质量对改善性激素水平有益。芦艳丽等[17]研究发现，孕5、6、7、8周时继续妊娠者的血清E2水平较妊娠失败者高，提示E2可能是良好妊娠结局的保护因素。林秀峰等[18]研究显示，PCOS不孕患者行助孕治疗过程中，血清T水平越低其妊娠结局越好，提示T可能是不良妊娠结局的危险因素。本研究结果显示，E2是PCOS孕妇不良妊娠结局的保护因素，T是PCOS孕妇不良妊娠结局的危险因素。此外，本研究还发现，SHBG是不良妊娠结局的保护因素，LH是不良妊娠结局的危险因素，提示SHBG与不良妊娠结局呈负相关，LH与不良妊娠结局呈正相关。

有研究显示，PCOS患者存在明显的糖代谢异常[19-20]。本研究结果显示，肥胖组和非肥胖组孕妇OGTT 30、60 min时血糖水平显著高于对照组，肥胖组孕妇OGTT 30、60 min时血糖水平显著高于非肥胖组；提示PCOS孕妇存在糖代谢异常。β细胞营养因子是一种新型激素，目前关于其生理作用及机制研究尚处于探索阶段，但已明确其可刺激胰岛素分泌，有利于血糖水平控制[21]。HU等[22]研究显示，2型糖尿病患者血清β细胞营养因子水平较健康人群高，且与胰岛素敏感性具有相关性，其机制可能为糖尿病高血糖状态反馈性刺激机体产生β细胞营养因子，以刺激胰岛素分泌，满足机体降低血糖水平的生理要求。GMEZ-AMBROSI等[23]研究发现，肥胖与非肥胖糖尿病患者血清β细胞营养因子水平存在明显差异，说明β细胞营养因子与肥胖有关。本研究结果显示，肥胖组和非肥胖组孕妇血清β细胞营养因子水平及HOMA-IR、HOMA-β显著高于对照组，肥胖组孕妇血清β细胞营养因子水平及HOMA-IR、HOMA-β显著高于非肥胖组；提示PCOS孕妇无论是否伴有肥胖，均存在胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损与β细胞营养因子高表达，且伴有肥胖者更为明显。进一步进行logistic多元回归方程分析发现，HOMA-β与不良妊娠结局无关，但血糖、β细胞营养因子、HOMA-IR是不良妊娠结局的危险因素，提示高血糖、β细胞营养因子、HOMA-IR水平与不良妊娠结局呈正相关。值得注意的是，本研究纳入对象的孕周为5～9周，获得数据与结论适合于孕早期，可为临床早期对患者进行饮食指导、体质量控制教育等提供参考，而是否适用于孕中、晚期患者仍有待后续探讨。

综上所述，肥胖型多囊卵巢综合征患者性激素异常、糖代谢与胰岛β细胞功能受损较非肥胖患者明显，不良妊娠结局发生风险增加，SHBG、E2是不良妊娠结局的保护因素，LH、T、血糖、β细胞营养因子、HOMA-IR是不良妊娠结局的危险因素。