保乳术后放疗对淋巴结阴性早期三阴性乳腺癌预后的影响

徐闻博 沈建国 滕荣跃

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指免疫组化染色雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均为阴性的乳腺癌，为一种特殊类型的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的15%～20%[1]。TNBC目前缺乏有效的治疗靶点，术后辅助治疗仅有放化疗。因此TNBC相对于其他类型的乳腺癌，预后较差，且多在两年内复发转移[2]。对于T1或T2、淋巴结阴性的早期TNBC，乳房切除术后即免除放疗，仅有术后辅助化疗[3]。保乳手术加术后辅助放疗在乳腺癌外科治疗中具有里程碑式的意义，在保留乳腺外形的同时也能保证肿瘤患者的预后，甚至有些研究提示保乳手术加放疗较乳房切除术有更大的生存获益[4-5]。这种获益是否因为保乳术后的辅助放疗所带来，目前尚无严谨的前瞻性临床研究来证实。本研究探讨淋巴结阴性早期TNBC行保乳手术加术后辅助放疗患者与乳房切除术后不加放疗患者之间预后是否有差异，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2003年1月至2018年12月在浙江大学医学院附属邵逸夫医院进行手术治疗的TNBC患者288例。纳入标准：诊断为浸润性乳腺癌；接受保乳手术或全乳切除术；乳腺癌症分期为T1～2N0M0期；免疫组化ER＜1%+或阴性，PR＜1%+或阴性，HER-2 0或 1+，或者HER-2 2+、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）阴性。排除标准：病例资料或随访信息不全；既往有乳腺癌或其他恶性肿瘤病史；术前评估区域淋巴结有转移；有远处转移；接受内分泌治疗；男性乳腺癌。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 将研究对象根据是否放疗分为两组：放疗组（144例）即保乳术后行辅助放疗，未放疗组（144例）即乳房切除术后未行放疗。两组患者腋窝淋巴结的处理包括前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结清扫，常规病理检查均为阴性；全身治疗包括未行辅助化疗，新辅助化疗和术后辅助化疗。化疗方案包括非蒽环类+紫杉类药物联合即非联合化疗方案如EC/AC（蒽环类药物+环磷酰胺）、TC（紫杉类药物+环磷酰胺）、CMF（环磷酰胺+甲氨喋呤+氟尿嘧啶）、FEC（氟尿嘧啶+蒽环类药物+环磷酰胺）；联合化疗方案包括EC/AC序贯T/P（紫杉类药物）、TEC（紫杉类药物+蒽环类药物+环磷酰胺）、FEC序贯T/P。放疗组患者化疗结束后行辅助放疗，具体方案为全乳常规分割放疗45～50 Gy，瘤床加量10～16 Gy。

1.2.2 随访 两组患者均从手术第1天开始，术后2年内每3个月复查1次，3～5年每6个月复查1次，5年以上每年复查1次，末次随访时间为2020年12月或患者死亡。随访信息通过电话问询、门诊就诊等方式获得。1.3 观察指标 观察两组患者总生存期（overall survival，OS）、乳腺癌特异性生存（breast cancer-specific survival，BCSS）、无病生存期（disease free survival，DFS）。OS 是指患者从被确诊乳腺癌到因任何原因死亡或到随访结束的生存时间。BCSS是指患者从被确诊乳腺癌到因乳腺癌而死亡的生存时间；DFS是指从被确诊乳腺癌到疾病复发或（因任何原因）死亡之间的时间。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，两组患者生存曲线的比较采用log-rank检验。多因素分析采用Cox比例风险回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料及临床病理特征比较 两组患者年龄、腋窝手术方式比较均有统计学差异（均P＜0.05），与未放疗组相比，放疗组患者更年轻，选择前哨淋巴结活检者更多。两组患者T分期、化疗方案、化疗时机、绝经与否、肿瘤位置、组织学类型等比较均无统计学差异（均 P＞0.05），见表 1。

表1 两组患者一般资料及临床病理特征比较[例（%）]

2.2 两组患者预后情况比较 本研究中位随访时间50（10～252）个月，死亡21例，总生存率92.71%；其中乳腺癌相关死亡19例，死亡患者均有远处转移，其中4例同时伴有局部复发；其他原因死亡2例，1例因原发性卵巢癌死亡，1例因脑梗死死亡；生存患者中单纯局部复发8例，远处转移7例（其中1例伴有局部复发）。放疗组与未放疗组患者5年DFS率分别为90.97%、84.03%，无局部复发率分别为97.22%、93.75%，5年无远处转移率分别为93.06%、88.89%，均无统计学差异（均P＞0.05）。放疗组患者5年OS率优于未放疗组（96.53%比88.89%，P＜0.05），而两组患者5年BCSS率比较无统计学差异（96.53%比90.28%，P＞0.05），生存曲线见图 1、2。

图1 两组患者总生存曲线比较

图2 两组患者乳腺癌特异性生存曲线比较

2.3 淋巴结阴性的早期TNBC患者OS影响因素分析将患者年龄、T分期、腋窝手术方式、组织学类型、化疗时机、化疗方案及放疗与否纳入多因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示放疗是影响淋巴结阴性的早期TNBC患者OS的独立因素（P＜0.05），见表2。

表2 淋巴结阴性的早期TNBC患者OS影响因素分析

3 讨论

乳腺癌是发病率最高的女性恶性肿瘤，放疗在乳腺癌治疗中的作用是公认的，无论是乳房切除术还是保乳手术，放疗都可以降低患者的局部复发率，提高总生存率[6-7]。保乳手术后放疗己被证明是早期乳腺癌患者乳房切除术的替代疗法，两者具有相似的长期生存结果，甚至疗效更佳[8-10]。TNBC作为乳腺癌中预后最差、复发率最高的分型，目前仍只有放化疗为其最主要的辅助治疗手段。根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐，T1～2N0M0的早期TNBC在乳房切除术后不推荐放疗，仅行辅助化疗甚至不化疗，而保乳手术患者需行辅助放疗[3]。对于这部分患者，优选保乳加放疗还是选择更大范围的手术即乳房切除术而舍弃放疗，目前还没有大型前瞻性随机对照研究得到结论，因此未能达成统一共识。当前乳腺癌的治疗是基于乳腺癌分子亚型的个体化精准治疗，而针对这一类乳腺癌的诊治，目前仅有少量回顾性研究。一项回顾性研究对468例T1～2N0M0的TNBC亚组患者进行乳房切除术和保乳手术的分析表明，乳房切除术较保乳手术加放疗的局部复发率显著升高，5年无局部复发生存率分别为96%和90%（P＜0.05），且乳房切除术是与保乳手术相比局部复发率增加的唯一独立影响因素（HR=2.53，95%CI：1.12～5.75，P＜0.05），两者总生存率无统计学差异，但作者认为更长的随访时间可能会体现出OS差异，甚至有必要进行前瞻性研究，以调查TNBC行保乳手术及术后辅助放疗的益处[11]。本研究对象同样为T1～2N0M0的早期TNBC，分为放疗组即行保乳手术加放疗，和未放疗组即乳房切除手术不加放疗，结果显示，两组患者5年无局部复发率分别为97.22%和93.75%，5年无远处转移率分别为93.06%和88.89%，与文献报道的结果相似，放疗组5年局部复发和5年远处转移率绝对值更低，但未能显示出统计学差异（均P＞0.05）。而放疗组5年OS率优于未放疗组（P＜0.05）。Li等[12]利用SEER数据库，回顾性分析保乳术后放疗、乳房切除术及乳房切除术后放疗对14 910例T1～2N0M0TNBC患者的生存影响，同样得到保乳手术加放疗有OS获益的结果，5年OS率分别为88.6%、83.0%、79.6%，5年BCSS率分别为94.3%、93.3%、83.7%，差异均有统计学意义，但接受全乳切除术后放疗的患者的OS没有改善，BCSS反而更差，因此认为对于T1～2N0M0的TNBC，保乳加放疗与乳房切除术加或不加放疗相比预后更好，但乳房切除术后没有证据表明增加放疗对生存有好处。因此，保乳手术加放疗似乎更适用于早期TNBC患者。

本研究患者均为淋巴结阴性的早期TNBC，T分期为T1～2，分为放疗组和未放疗组，两组间基线基本均衡，在T分期、组织学类型、化疗时机、化疗方案等方面比较无统计学差异，仅在年龄上放疗组（平均年龄47.48岁）较未放疗组（平均年龄50.79岁）更年轻，且放疗组选择前哨淋巴结活检者更多，腋窝淋巴结清扫者更少，这与放疗组均为保乳手术患者有相关，且年龄越轻，对乳腺的外观有更高的要求，越倾向于保乳。生存分析提示，放疗组5年OS率优于未放疗组，但DFS率和BCSS率无统计学差异。进一步将上述影响因素进行多因素Cox回归分析，结果显示放疗与否是对OS有显著性影响的独立因素，提示早期TNBC行保乳手术加放疗，可能带来生存获益，结论与现有的文献报道一致。Zhai等[13]对7 739例T1N0M0早期TNBC回顾性研究分析认为，任何辅助治疗都能改善这类患者的OS，而在70岁及以上的患者中，保乳手术加放疗与更好的预后相关，但在70岁以下的患者中则不相关。对于Ⅰ期TNBC，预后本来相对其他类型如管腔型乳腺癌相差无几[14]，这其中70岁以上患者接受辅助放疗的可能性比接受化疗的可能性更大，因此保乳加放疗相对于乳房切除不失为优选治疗方案。

Bhoo-Pathy等[15]对亚洲人群中1 138例TNBC患者进行队列研究，大部分患者为淋巴结阴性，在775例T1～2N0～1M0的亚组患者中，单纯乳房切除、保乳加放疗和乳房切除加放疗的死亡风险没有显著差异，但在40岁以下的女性中，发现辅助放疗与更高的存活率相关，在老年女性中则不相关。该结论与之前文献报道相悖，但至少分别提示了保乳加放疗在不同年龄的早期TNBC中均可能带来生存获益。Chen等[16]也基于SEER数据库人群对11 514例TNBC进行回顾性研究，保乳加放疗组的BCSS率和OS率明显好于乳房切除手术组。经Cox比例风险回归模型分析调整混杂变量后，得到类似的结果。总而言之，接受保乳手术加放疗的早期TNBC患者，与乳房切除术相比有更好的长期生存获益，与本研究的结论一致。

众所周知，单纯保乳手术相较于乳房切除，患者术后复发转移率肯定更高，预后更差。对于淋巴结阴性的早期TNBC这一特殊类型乳腺癌，放疗的加入不但弥补了单纯保乳的生存劣势，而且使保乳手术超过乳房切除术使患者得到更多的生存获益，其潜在机制可能源于TNBC为一类高增殖活性、侵袭性极强的乳腺癌亚型，放射线等电离辐射往往更容易杀伤这类肿瘤细胞；而且TNBC患者容易发生BRCA1/2基因突变，其DNA损伤修复过程中存在同源重组修复缺陷，导致癌细胞对放疗敏感性增强[17]。此外，乳房切除患者相较于保乳患者更容易出现抑郁、烦躁、缺乏自信心等负面情绪，而心理健康也可能影响患者的生存。早期乳腺癌临床试验协作组提出四分之一原则，即每减少4次复发可减少1例死亡[18]，放疗可以通过降低局部复发，进一步减少远处转移，最终提高患者生存率。

本研究尚存在一些不足。第一，本研究为单中心的回顾性研究，研究样本量较小，需要进一步开展多中心、大样本量的研究；第二，两组间基线未完全配对一致，如年龄因素，可能存在一定的偏倚风险。第三，随访时间较短，中位随访时间50个月，事件数亦较少，可待更长的随访结果证实本研究结论。对早期TNBC患者，保乳加放疗是否更优于乳房切除，目前的研究仍较少，因此不足以改变指南推荐，未来需进行大规模的前瞻性随机对照试验来证实本研究结论，指导临床治疗。

综上所述，保乳手术加术后辅助放疗能改善淋巴结阴性的早期TNBC患者的预后。对于T1～2N0M0的TNBC患者，保乳术后放疗相较于乳房切除手术可能是更合适的治疗方法。