山药化学成分及皂苷类成分药理作用的研究进展

范晓阳，侯彦婕，贾世艳，司瑞花，郑博文，刘光珍

（1.山西省中医药研究院，山西 太原 030012；2.山西中医药大学，山西 晋中 030619；3.山西省中医院，山西 太原 030012）

山药，又名薯蓣，性平，味甘，归脾、肺、肾经，是多年生缠绕草质藤本，根茎横走，其药用部位主要是根茎［1］。研究表明，山药根茎中主要活性成分是甾体皂苷类、多糖、尿囊素等。皂苷类主要包括纤细薯蓣皂苷、薯蓣皂苷和延龄草皂苷等，此外还有黄酮类和菲醌类化合物，目前已经从山药根茎中分离出了20 多种化合物［2－3］。山药中活性成分具有抗氧化、抗炎镇痛、降低血糖和免疫调节等生物学活性［4］，已被用作合成治疗冠心病的甾体激素和皂苷类药物［5］的重要工业原料。本文通过查阅近年来相关文献，对山药中的化学成分进行归纳整理，并对皂苷类化合物的药理作用进行综述，以期为山药的进一步开发利用提供一定的参考依据。

1 化学成分与提取工艺

根茎是山药的主要药用部位，其根茎中主要的化学成分为甾体皂苷类，此外，在山药中还存在黄酮、酚苷类、菲类、甾醇、树脂、淀粉和多糖等其他化合物，其中皂苷类占其化学成分的50%以上［3－6］。

1.1 皂苷类成分

山药总皂苷主要包括纤细薯蓣皂苷、延龄草皂苷、薯蓣皂苷、穗菝葜甾苷以及由山药总皂苷经过水解得到的薯蓣皂苷元等活性成分。研究人员应用不同的方法进行山药总皂苷的提取，应用复合酶法联合超声提取技术来提取山药总皂苷，发现相关酶不会破坏薯蓣皂苷的结构，而且还具有高效、快速的优点［7］，在此基础上，山药先经生物酶预处理后进行醇提酸解法能得到较高得率的山药总皂苷［8］。除应用上述的提取方法外，研究人员还采用两步法大孔树脂柱色谱法提取薯蓣皂苷，仅应用水和乙醇做溶剂就能得到较高产量的薯蓣皂苷［9］，得到的薯蓣皂苷在进行杂质的分离鉴定中发现其有黄山药皂苷［10］。

1.2 多糖类成分

山药水提取液中含有大量的多糖。XUE 等［11］采用单因素实验、Box－Behnken 设计（BBD）和响应面法（Response Surface Methodology，RSM）相结合的方式来研究超滤pH、温度和压力对薯蓣多糖提取率的影响，得出最佳的超滤液萃取条件为：pH 值6.5、20 ℃、0.03 MPa，并且确定山药单糖组成为50.8%葡萄糖、24.2%甘露糖和11.8%半乳糖。在确定了最佳的提取工艺后，研究人员采用DEAE－Sepharose CL－6B 柱层析法从山药提取液中分离出多糖，通过凝胶进一步纯化，纯化后的馏分为单组分多糖并含有醛酸，主要由葡萄糖、果糖和半乳糖组成［12－13］。在多糖的纯化过程中，研究人员采用山药多糖的保留率和相关蛋白的去除率作为相关的指标，利用响应面分析法确定木瓜蛋白酶法与Sevag法相结合为最佳脱蛋白工艺，利用此方法山药多糖的蛋白去除率和多糖的保留率分别能达到90%和80%以上［14］。同时，研究人员也进行了山药多糖的脱色工艺研究，通过比较反胶束溶液法、大孔树脂法、双氧水法以及活性炭法4 种方法的脱色效果，采用单因素结合响应面的方法得出利用双氧水脱色效果最好，脱色率和多糖保留率都能达到90%以上［15］。

1.3 其他活性成分

山药中除了含量丰富的皂苷类和多糖类成分外，还存在许多如氨基酸、菲醌类和酚类等生物活性成分。在研究山药生物活性成分过程中，从山药根茎中分离出两个新的环二芳庚酮类化合物，化合物1的结构确定为（1S，3R，5S）－1，7－二（4－羟基－3－甲氧基）－1，5－环氧－3－羟基庚烷，化合物2 的结构为（1S，3S，5S）－1，7－二（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，5－环氧－3－羟基庚烷，二者互为旋光异构体；同时研究人员又采用硅胶柱层析法、高效液相色谱法对山药乙酸乙酯提取物进行植物化学研究，分离鉴定出4种新的酚类化合物和3种新的二苯乙烯衍生物［16－17］。氨基酸同样可以用柱层析法来分离，研究人员以异硫氰酸苯酯为衍生剂，建立了一种柱前衍生与反高效液相色谱相结合的方式检测出21种游离的氨基酸和水解氨基酸［18］，此方法可以适用于测定山药提取物中各种氨基酸的含量。LI等［19］从山药的石油醚和乙酸乙酯的提取液中分离得到8个甾体皂苷、3个固醇、2个二苯基庚烷、1个异香豆素、1个氨基酸和1个酚类衍生物，并对肺癌的细胞株进行了抗肿瘤活性检测，证明其显著有效。其他成分见表1。

表1 山药中的化学成分

2 皂苷类成分的药理作用

2.1 对肝脏的保护作用

肝脏是人体内重要的代谢器官，在去除毒素，储存糖原和蛋白质合成方面起着重要的作用。随着人类生活水平的提高，肝脏疾病的发病率逐年升高，严重威胁人们的健康，经过研究发现，山药在治疗肝脏疾病方面有很好的作用和疗效。

薯蓣皂苷能抑制CCl4诱导的急性肝损伤小鼠血清中谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）活性的升高，可能是通过抑制脂质过氧化、炎症细胞因子的坏死和凋亡实现的［30］。薯蓣皂苷通过减低ALT和AST的活性和TNF－α、Bax 等相关基因表达来调控Bcl－2 mRNA的表达水平，进一步研究发现薯蓣皂苷是通过抑制炎症和细胞凋亡来起到对肝脏的保护作用［31］。此外，薯蓣皂苷还能通过降低体内MDA、iNOS 和NO 水平，调节TLR4/MyD88 通路，降低炎症因子IL－1β、IL－6、TNF－α、IκBα、p50和p65的水平，实现炎症修复，并改善氧化应激反应起到对肝脏的保护作用［32］。

脂肪性肝病分为两类，酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病。薯蓣皂苷在治疗酒精性脂肪肝时，可以防止乙醇引起的线粒体超微结构改变和凋亡，抑制乙醇诱导的细胞色素、肿瘤坏死因子和活化核因子κB 的表达，进而下调丝裂原活化蛋白激酶磷酸化水平来达到治疗的目的［33］。而在非酒精性脂肪肝的研究中发现，山药总皂苷可通过上调ACADM 和ACADS 等相关基因的表达，促进脂肪酸的氧化；下调SREBP－1c、FAS、ACC1 等的表达，抑制甘油三酯和胆固醇的合成；还有助于预防脂质沉积，可能通过独立途径调节细胞自噬，从而起到治疗酒精性脂肪肝的效果［34］。

2.2 降血糖作用

研究者将薯蓣皂苷注射到糖尿病模型的大鼠体内，发现薯蓣皂苷对糖尿病大鼠心脑脂质沉积有治疗作用，还通过抑制3－羟基－3－甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶（3－hydroxy－3－methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG－CoA 还原酶）mRNA 的表达水平，进而降低糖尿病大鼠体内HMG－CoA 还原酶的水平［35］。另有研究发现，山药总皂苷的水解物薯蓣皂苷元可降低细胞内促凋亡蛋白Bax和Caspase－3表达，增强抗凋亡蛋白Bcl－2 表达，通过抑制细胞凋亡的作用改善糖尿病大鼠的症状［36］。在应用薯蓣皂苷治疗链脲佐菌素所诱导的2型糖尿病大鼠的过程中发现，薯蓣皂苷能抑制NF－κB、GRP78，ATF6，eIF2 的蛋白质表达，上调IRS－1、GLUT－4，p－Akt 和p－AMPK 的蛋白质表达，提高PFK、PK 和GK 活性，进而调节体内糖代谢与脂代谢的平衡［37］。

2.3 抗炎作用

在应用山药总皂苷干预痛风性关节炎时发现，山药总皂苷可以改善大鼠滑膜组织状况，降低体内MKK4 和ICAM1 的蛋白表达，同时还能降低血清中CXCL1 的含量和增加ADP 的含量，机制为促进NALP3的mRNA 和蛋白水平，调节MAPK/PPARγ 通道的信号通路来显示出抗炎作用［38］。在随后的研究中又发现山药总皂苷能降低半乳糖苷酶和葡萄糖醛酸酶的活性，还能提高谷胱甘肽过氧化物酶和总超氧化物歧化酶的活性，进而提高凋亡相关斑点样蛋白NALP3 的mRNA和蛋白水平，通过调节溶酶体酶的抗氧化能力和NALP3内聚腺苷来减轻痛风性关节炎症［39］。

薯蓣皂苷对其他关节炎也有很好的治疗作用。山药总皂苷可减少患有类风湿性关节炎的大鼠滑膜组织中cd31标记的微血管数量，抑制VEGF和STAT3蛋白表达，薯蓣皂苷可能通过抑制STAT3的表达和NF－κBp65与DNA 结合活性，从而治疗类风湿关节炎［40］。在治疗胶原诱导的关节炎时，薯蓣皂苷通过显著降低IL－17A、IL23p19的表达，抑制Th17细胞的分化和减少IL－17A的产生来对抗炎症因子，起到抗炎作用［41］。

2.4 免疫调节作用

山药总皂苷也具有一定的免疫调节作用，对自身免疫性疾病有很好的治疗效果。山药总皂苷可使再生障碍性贫血小鼠血清中的促炎细胞因子IL－2和IFN－γ的浓度显著降低，抗炎细胞因子IL－4 显著升高，薯蓣皂苷还能有效抑制细胞内凋亡蛋白Caspase－3 的表达，抑制炎症性TH1细胞因子进而发挥抗凋亡作用［42］，还可下调再障小鼠p－mTOR、p－S6 基因及蛋白表达，从而抑制T淋巴细胞的异常激活，改善骨髓造血功能，发挥免疫抑制作用［43］。在山药总皂苷治疗系统性红斑狼疮小鼠方面，山药总皂苷可以抑制TNF－α的分泌来降低机体内J774A.1 细胞炎症水平，抑制UNC93B1/TLR7/TLR9 通路的活化，从mRNA 和蛋白水平上降低肾脏和脾脏UNC93B1的表达，起到免疫调节作用［44］。

2.5 抗肿瘤作用

在细胞凋亡与增殖的研究过程中，有些研究者发现山药提取物对肿瘤细胞的凋亡有显著作用。在应用山药水提物治疗口腔癌时发现，山药总皂苷能抑制人口腔癌细胞HSC－3的迁移能力和基质金属蛋白酶－2（Matrix metalloproteinase－2，MMP－2）的活性；研究还发现山药总皂苷对MMP－2 的抑制作用是通过抑制HSC－3细胞中MMP－2启动子上的核易位和cAMP反应元件与激活蛋白－1 结合活性来实现的［45］。在薯蓣皂苷治疗肺癌过程中发现，其在体外能诱导巨噬细胞M2 向M1 转变并抑制IL－10 分泌，同时可增强巨噬细胞的吞噬能力和下调巨噬细胞中STAT3和JNK信号通路。在肿瘤细胞中，薯蓣皂苷活化JNK 并抑制STAT3可以诱导巨噬细胞向M1 极化，而抑制JNK 并激活STAT3 可以向M2 极化［46］。薯蓣皂苷能够抑制PI3K 和Akt的磷酸化，下调相关的转录因子NF－κB和SP-1信号通路［47］，还能明显抑制金属蛋白酶－9活性和mRNA的水平，因此表现出对肿瘤细胞的抗转移作用［48］。薯蓣皂苷能够下调B淋巴细胞瘤等抗凋亡蛋白的表达，进一步发现薯蓣皂苷是通过固有的线粒体Caspases信号通路使细胞神经突收缩和细胞膜起泡等令细胞出现损伤，进而起到对肿瘤细胞的凋亡作用的［49］。

2.6 降尿酸作用

目前全球高尿酸血症的发病率逐年增高，嘌呤代谢紊乱和尿酸盐排泄增强是导致高尿酸血症的主要原因。研究人员发现薯蓣皂苷通过上调有机阴离子转运体1和有机阴离子转运体3蛋白表达，下调尿酸盐转运体1蛋白表达来发挥降尿酸作用，进而对腺嘌呤和乙胺丁醇诱导的高尿酸血症大鼠起到治疗作用［50］。薯蓣皂苷能降低高尿酸血症大鼠血清中尿酸和肌酐的水平，机制为下调葡萄糖转运体－9 和上调有机阴离子转运蛋－1（organicaniontransporter－1，OAT－1）的活性。薯蓣皂苷的代谢物薯蓣皂苷元能显著抑制尿酸盐的再吸收，机制为抑制尿酸盐重吸收转运子和促进三磷酸腺苷结合转运蛋白G的活性［51］，促进OAT－1和抑制尿酸盐转运体1蛋白水平的表达，此外还可通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性来治疗高尿酸血症和起到对肾脏的保护作用［52］。

2.7 在肾病中的治疗作用

在临床治疗肾病的过程中，刘光珍教授从“凉血化瘀”论治肾病，将山药、鬼箭羽和白花蛇舌草按照最佳配伍制成复方蛇龙胶囊，经动物实验证实，该配伍在缓解肾脏炎症损伤、保护肾小球滤过功能等方面具有一定的作用，而且还有减少蛋白尿、防止足细胞损伤的功效［53］。其机制是通过上调肾病大鼠肾小球足细胞裂孔隔膜上Nephrin 蛋白、Podocin 蛋白及mRNA 的表达，改善肾小球超微结构的病理变化，从而降低阿霉素肾病大鼠的蛋白尿［54］。

在实验研究方面也证明了山药总皂苷对治疗肾病有很大作用。山药总皂苷能显著降低血清中BUN 水平［55］，抑制Wnt 信号通路，下调TGF－β1 表达，从而起到保护系膜细胞的作用，减轻肾脏细胞损伤［56］。在脂多糖致肾损伤研究中，薯蓣皂苷元抑制了ROS 的水平，减轻氧化应激；抑制let－7i/TLR4/MyD88 信号通道减轻炎症，从而发挥保护肾脏作用［57］。在某些研究中还发现，山药总皂苷对高果糖导致的肾损伤也具有良好的保护作用，山药总皂苷可通过调节TGF－betal/Smad 信号通路抑制肾纤维化，降低肾脏中尿素的含量，从而达到调节氧化应激的目的［58］。

3 小结

山药作为一种传统的药食同源植物，其来源广泛、价格低廉，具有保肝、抗炎、抗肿瘤、降血糖及免疫调节等生物活性，在新药开发和疾病的预防、治疗方面具有广阔前景，但仍有很多问题有待解决，如药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程及作用机制和毒副作用不明等。因此，在加强对山药皂苷药物进行药效学评价的同时，还需进一步采用现代技术手段对山药皂苷的药效成分精确分析并对其作用机制进行深入研究。