脑小血管病导致的认知功能障碍与胱抑素C及炎症因子的相关性研究

张艳辉，张策

辽宁省抚顺市中心医院神经内科，抚顺 113000

脑小血管病(CSVD)是指一组由于各种因素致小静脉、穿支动脉及毛细血管发生的缺血或出血性疾病[1-2]。CSVD已成为认知功能障碍患者的主要病因[3]。CSVD引发认知功能障碍的具体发病机制并不清楚，目前部分研究认为与脑血管内皮细胞受到炎症细胞因子过度激活、氧化应激损伤等有关[4]。肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)为重要的炎症因子，在CSVD中占有重要地位。由于脑和肾脏的血管床均为终末血管，受较高的血流阻力，所以两者的病理损伤过程也极其相似[5]。胱抑素C(CysC)在判断肾脏损伤方面具有很好的灵敏性和准确性[6]，已有研究发现CysC水平与脑小血管病严重程度密切相关，但是CysC与CSVD认知功能障碍的相关性有待于研究。本文旨在探讨CysC、IL-1β以及TNF-α与脑小血管病引起的认知功能障碍的关系，以期为CSVD认知障碍患者的早期发现、诊断、治疗及进一步研究发病机制提供临床思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年3月至2020年1月抚顺市中心医院收治的65岁以上的老年脑小血管病患者共76例作为研究对象，该组患者均经颅部MRI检测证实为脑小血管病患者。同期选取65岁以上的老年健康体检者30例为对照组[年龄(68.1±9.6)岁，男性14例，女性16例]。所有患者及家属均对本研究知情同意。每例患者均接受蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估，并依据评估结果将患者分为认知功能障碍组(VCI)37例[MoCA<26分，伴有认知功能障碍，年龄(65.3±8.2)岁，男性19例，女性18例]及认知功能正常组(non-VCI)39例[MoCA≥26分，认知功能正常,年龄(67.24±9.12)岁，男性22例，女性17例]。VCI组患者MoCA评分显著低于non-VCI组[(19.12±3.10)分比(26.89±1.70)分，P<0.01]。三组患者在年龄、性别、受教育程度、高血压、糖尿病既往病史等因素比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案经抚顺市中心医院伦理委员会审查批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 脑小血管病患者符合脑小血管病诊断标准，经过MRI检查后，患者被诊断为脑白质病变，腔隙性脑梗死或脑微出血(CMBs)。具体表现：在大脑皮层下，单个或多个皮层下基底节区、皮层下的直径<15 mm的腔隙性梗塞灶、侧脑室周围的脑白质病变或经MRI 检查SWI像上发现多个点状出血病灶。

1.3 排除标准 (1)患有严重肝脏、心脏、肾脏、甲状腺或造血系统疾病患者；(2)患者认知损害可能是由其他大脑疾病引起的；(3)无法沟通的患者。

1.4 方法

1.4.1 认知功能评估 采用MoCA量表对患者以及对照组体检者的认知功能进行评估，MoCA检查在 10～15 min内完成。MoCA量表包括注意力、计算力、执行功能、记忆、视结构、语言、时间定向力、空间定向力，总分30分，临界值为26分，得分不足26分即可判断出现认知功能障碍。受教育年限<12年在原有得分基础上加1分，所有量表均由经过培训的专业医师评估。

1.4.2 实验室检测 所有受检者均采集血液第2天空腹抽取静脉血5 mL。通过日本Olympus公司全自动生化分析仪测量血清CysC，采用上海西唐公司生产的酶联免疫吸附试剂盒测定TNF-α以IL-1β。

2 结果

2.1 三组患者血清CysC、TNF-α以及IL-1β水平的比较 VCI组CysC、TNF-α以及IL-1β水平高于non-VCI组，差异有统计学意义(P<0.05)，non-VCI组CysC、TNF-α以及IL-1β水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 三组患者实验室检测与认知功能评估情况比较

2.2 认知损害程度与CysC及炎症因子相关性分析 Pearson相关性分析显示，血清CysC水平、血清 TNF-α以及IL-1β水平均与MoCA量表总分密切相关，并且与注意力、计算力、执行功能、视结构等因子评分密切相关，呈负相关(P<0.05)，与定向力、记忆力和语言无明显相关性(P>0.05)，见表2。

表2 血清CysC水平、TNF-α以及IL-1β水平与认知损害程度的相关性

3 讨论

近年来的研究发现，肾功能的损害和脑小血管病(CSVD)间有密不可分的内在联系的可能，可能是脑血管与肾脏血管均为终末血管，受较高的血流阻力，且血管弹力层较薄弱[7-8]。血浆CysC是新型的生物标志物，早期主要用于反映肾小球滤过功能，CysC是低分子量蛋白，因为其在人体内代谢水平相对比较稳定，其敏感性较高，而影响CysC合成的因素有很多，如肿瘤、感染、动脉硬化、高血糖等，与心脑血管病的发生、发展关系密切[9]。所以越来越多的学者开始研究CysC与CSVD的相关性。李强[10]研究血清CysC 可以预测CSVD发生的危险性，是CSVD发生的独立危险因素。Wada等[11]发现CysC水平与脑白质病变程度呈相关关系，CysC水平越高的患者其脑白质病变越严重。本研究发现，VCI组的血清CysC水平明显高于对照组、non-VCI组(P<0.05)，且相关性分析发现，血清CysC水平与MoCA评分呈负相关，提示血清CysC越高，认知损害程度越重。

以往众多证据表明TNF-α、IL-1α、IL-1β等炎症因子会增加阿尔茨海默病(AD)的发病风险[12-13]。血管内皮细胞受大量炎症介质刺激后收缩，导致紧密连接密闭性下降，并与巨噬细胞发生炎症级联反应，加重血脑屏障破坏从而增加AD的发病风险。TNF-α属促炎症因子，能抑制成骨细胞和刺激破骨细胞，同时能直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性。它已被发现通过细胞外基质重塑导致内皮功能障碍、血管平滑肌细胞凋亡和斑块不稳定性增加等。有数据显示在AD患者中，TNF-α是由 Aβ细胞毒性激活并且参与调节急慢性全身炎症的促炎因子[14]；Tan等[15]认为在由外周细胞扩增引起的白细胞介素-1、TNF-α升高可能是发生AD风险的一项早期预测指标；2013年Gezen-Ak等[16]发现TNF-α在AD、CSVD的血清水平比正常老年人高，推测TNF-α参与CSVCI的发生、发展，机制可能是发生CSVD时血清Aβ刺激TNF-α的升高，同时引起IL-1β等炎症因子的产生，本次研究发现，VCI组的血清 TNF-α以及IL-1β水平均明显高于对照组、non-VCI组(P<0.05)，且相关性分析发现，血清 TNF-α以及IL-1β水平均与MoCA、注意力、计算力、执行功能、视结构呈负相关，提示血清炎症因子可以使脑小血管病认知功能障碍进一步加重。所以通过本次研究发现炎症因子在CSVCI的发生、发展过程发挥着重要作用，但国内外对其机制的研究尚不明确。

综上所述，血清CysC水平、血清TNF-α以及IL-1β水平与CSVD患者认知损害程度严重程度相关。