糖尿病足住院患者内服中药核心处方模式的数据挖掘研究

汪四海，方朝晖，忻凌，方妍妍，赵进东，于东东，熊国慧，方舟，毕正，张竣玮，周鑫鑫，尹样样

(1.安徽中医药大学第一附属医院，合肥 230031；2.安徽省中医药科学院中医药防治糖尿病研究所；3.安徽中医药大学)

糖尿病是一种以胰岛分泌相对或绝对不足引起的血糖异常升高所致的慢性内分泌代谢疾病，随着病情进展，会出现大血管病变、微血管病变、神经病变、糖尿病足等并发症，严重影响着患者的生活质量。糖尿病足(DF)是指糖尿病患者由于合并有神经病变及不同程度的血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和(或)深部组织的破坏，由于机体免疫力低下、创面修复功能差，导致病程长、创面易感染等[1]。相关研究结果显示[2]，我国城市三级甲等医院糖尿病截肢患者占非创伤性截肢的39.5%。DF已经成为糖尿病患者致残、致死的主要原因。

西药治疗糖尿病足主要以控制血糖、改善循环、营养神经、抗感染、局部清创换药等治疗，可在一定程度上缓解其局部症状，但副作用较多，患者依从性差，不良反应较多，且价格昂贵，因此中西医结合治疗糖尿病足受到广泛推崇[3]。中医药在治疗糖尿病并发症方面具有巨大优势，根据中医理论，通过辨证论治将不同中药通过配伍来治疗疾病，中药之间存在的药理学和药效学关系被视为中医药治疗的兼容性，有其特定的规律。然而，这些规律还没有被完全挖掘。

医院信息系统(HIS)是由海量数据信息构成，基于该系统提供的糖尿病足患者相关一般情况、诊断及治疗(尤其是内服中药的使用) 的数据进行研究，既可以保证研究的客观性和真实性，又可以从HIS 提供的海量数据中发现中医药配伍隐含的内在规律，分析真实临床疗效[4]。本文采用关联规则及聚类分析方法，探讨安徽中医药大学第一附属医院治疗糖尿病足住院患者的中药规律，挖掘内服中药配伍后隐含的核心处方模式，为今后临床治疗糖尿病足提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例来源 运用安徽中医药大学第一附属医院病例采集系统软件调取2013年6月至2018年12月在安徽中医药大学第一附属医院内分泌科住院的糖尿病足患者的一般情况、内服中药使用情况。

1.2 诊断标准 西医诊断均为2型糖尿病，且符合《中国2型糖尿病防治指南》[5]中有关诊断标准。糖尿病足符合《糖尿病足诊治指南》[6]。明确糖尿病史，肢端供血不足，皮肤发凉、刺痛、麻木，足部彩色多普勒超声显示足背血流量降低，动脉内径缩小，伴有粥样斑块形成。糖尿病足溃疡Wagner分级0级为无溃疡；1级为浅表溃疡，累及皮肤全层但未累及皮下组织；2级为深部溃疡穿透至肌肉层及韧带，未累及骨骼，无脓肿；3级为深部溃疡合并蜂窝组织炎或脓肿形成，伴有骨髓炎；4级为小范围局部坏疽；5级为累及整个足部，大面积坏疽。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：符合糖尿病足西医诊断标准者；年龄18～75岁。排除标准：不符合诊断标准者；严重心肝肾功能异常；合并基础疾病多，病情复杂者；继发于其他疾病的下肢溃疡者；对本研究中的某些药物过敏者；信息记录不全者。

1.4 数据分析的预处理 将符合条件的糖尿病足患者的姓名、性别、年龄、内服中草药等信息录入Excel数据库。利用安徽中医药大学第一附属医院自主研发的“糖尿病临床医案诊疗信息采集系统”建立数据库。由经过培训的医师录入病历信息，后由课题组质控人员核查，以确保信息的准确性。草药的名称及功效的数据规范化根据普通高等教育“十一五”国家级规划教材《中药学》[7]及《中国药典(2015版)》[8]确定中药正名，保证中药名称的统一，防止异名同药。如“生地”统一为“地黄”，“苡仁”统一为“薏苡仁”，“淡子芩”统一为“黄芩”等。

1.5 统计学处理 关联分析是数据挖掘中一项基础又重要的技术，是一种在大型数据中发现变量之间有趣关系的方法，用于表示隐含的关联性。本研究发现关联规则的集中趋势在为60%的支持度和80%的置信度时更加明显，所以，本研究将关联规则置信度设为80%，支持度设为60%。

聚类分析是数据挖掘技术的又一重要方法。所谓聚类分析，就是根据待分类模式特征的相似或相异程度将数据样本进行分组，从而使同一组的数据尽可能相似，不同组的数据尽可能相异。本研究选取其中出现频率在前20位的中药进行系统聚类分析，数据根据药物的有无，变换为二分类变量(F，T)，不同类间距离测量选取组间连结法，度量标准选取二分类数据的尺度差分输出聚类的树状图。

2 结果

726个处方中296味草药之间的五性和五味关联是根据五性和五味分类(表1和表2)。基于五性和五味的中医理论，草药为寒性的(116个，39.2%)或温性的(110个，37.16%)是出现频率最多的，而平性草药(出现726次，100%),寒性(出现720次，99.2%)和温性的(出现718次，98.9%)是使用频率排名前三的草药。

表1 糖尿病足住院患者处方中的药性使用频率

根据五味(见表2)，味甘(150种草药，出现726次，100%)或味辛(113种草药，出现725次，99.9%)或味苦(166种草药，出现721次，98.5%)为使用最多的、出现频率最高的前三味草药。726个处方中296味草药最常见的草药归脾、肝、心三经，归脾、肝、心经的中药使用频率分别是68.9%、60.1%、42.2%，处方频率分别为100%、99.4%、90.1%(见表3)。

表2 糖尿病足住院患者处方中的五味使用频率

表3 糖尿病足住院患者处方中的归经使用频率

单个草药的使用：这个研究中726个处方中296味草药，其中出现频率最高的20味草药如下(表4)：益气健脾药为黄芪、山药、茯苓、白术、薏苡仁、甘草；清热除湿药为蒲公英、薏苡仁、泽泻、陈皮、豨莶草；活血化瘀药为丹参、红花、桃仁、当归、鸡血藤、川牛膝;护胃和中药为姜半夏、麦芽。

表4 糖尿病足住院患者处方中出现频率最高的20味草药

药物的关联分析见表5。

表5 两种药物之间的关联

中药配伍的意义在于增效和减毒。进一步探索处方的配伍模式，最低支持度为60%和最小的置信度为80%。置信度最高的三组药物为：红花配伍桃仁(97.6%)，丹参配伍桃仁(95.7%)，丹参配伍桃仁、红花(95.6%) 。

药物的聚类分析：使用SPSS 22.0对使用频数较高的药物进行聚类分析，本文采用系统聚类法，变量之间的相似性测度选用皮尔逊相关系数(Pearsoncorrelation)。通过系统聚类分析法，把数据中一些相似程度较大的数据归为一类，把一些相似程度小的归为不同的类[9]，从而寻找出糖尿病足住院患者的临床组方用药规律。如聚类分析树状图(图1)，聚类分析结果(表6)。

图1 糖尿病足患者前20味草药聚类分析树状图

表6 聚类分析结果

3 讨论

糖尿病足在中医上归属于“消渴”合并“脉痹”或“脱疽”的范畴，当代众多医家认为[10]，该病多属虚实夹杂之证，其病因不外乎“虚”“邪”“瘀”，主要病机为气虚血瘀。“脾气亏虚”为本病的根本，是决定因素，“瘀血阻络”是发病的关键，“湿热火毒”之邪蕴结为重要条件；因虚感邪，邪气致瘀，瘀阻伤正，形成了虚、邪、瘀的变化，三者相互作用。

中医认为，饮食不节、情志失调、劳逸过度、禀赋不足，均可引起脾气散精功能失调，精微物质不能布散全身，聚为痰湿、瘀血，郁而化火[11]。故脾气亏虚，不能散精是消渴的主要病机，痰湿、瘀血是其发生发展的重要产物。《圣济总录·消渴门》曰：“消渴者……久不治，则经络壅涩，留于肌肉，发为痈疽。” 气为血之帅，血为气之母，消渴日久，脾气亏虚，血行不畅，筋脉失养，湿热下注，肢端溃疡；或热毒乘虚侵袭，热盛肉腐，肉腐成脓，发为脱疽。脾气亏虚，水谷精微物质代谢失调，淤积于经络，发生消渴，经络中精微物质的淤积，经络阻塞，血脉闭塞而出现各种并发症，行走于下肢到足部经络最长，至阴之下，气血难达，发为溃疡[12]。故安徽中医药大学第一附属医院内分泌科采用益气健脾，活血化瘀，清热除湿之剂治疗糖尿病足患者。

296味中药根据五味进行分类，甘味、苦味和辛味为使用频率最高的三位。中医理论认为，甘味药物具有调和药性、补益和中、缓急止痛的作用，一般来说，滋养补虚调和药性及制止疼痛的药物多具有甘味，住院糖尿病足患者多具有炎症表现，疼痛比较剧烈，故用甘味药可起到缓急止痛的功效，同时能补脾和中，调理脾胃。苦味中药具有清泄火热、泄降气逆、通泄大便、燥湿坚阴等作用。辛味草药具有发散、行气、行血的作用，多用治气血阻滞之证。因此，具有健脾和胃作用的甘味药、具有行气行血作用的辛味药具和有清热除湿作用的苦味药相配，可起到益气健脾、活血化瘀、清热除湿之功效。从药性方面来看，而平性、温性和寒性草药是使用频率排名前三的草药。寒性药物具有清热解毒、泻热通便等功效，平性药物药性平和、作用较缓和，温性药物可有活血化瘀通络功效。

726个处方中，排名前20位的中药分别属于益气健脾药、清热除湿药、活血化瘀药，其中前20味中药有6种具有益气健脾之效，6种具有活血化瘀之功，其中丹参的频次最多，其次是茯苓。《素问·五脏篇》指出：“脾脆，善病消瘅。”《景岳全书》云：“消渴者，其为病之肇端，皆膏粱肥甘之变，酒色劳伤之过，皆富贵人病之，而贫贱者少有也。”明代楼英在《医学纲目》中指出：“饮食不节，劳倦所伤，以致脾胃虚弱，乃血所生病，主口中津液不行，故口干咽干。”长期嗜食醇酒肥厚，形体日见肥胖，久则脾胃运化失职，积热内蕴，化燥伤津，胃热炽盛，发为消渴。肝主疏泄，能调畅气机与情志，若情志抑郁，肝失疏泄，横逆犯脾，或因“思则气结”，忧思伤脾日久，导致脾失运化，精微未经利用，下趋膀胱，而成糖尿。另外，禀赋不足、劳逸失调以及药石所伤均可损伤脾气，致使脾气亏虚，运化无力，散精排浊功能障碍，发为消渴病[13]。当患者长期处于高血糖状态，血管会形成微循环的障碍，表现为肢体末端的营养供应障碍，出现缺血，缺氧，局部代谢程度降低。血为气之母，气为血之帅，脾气亏虚则导致推动乏力，日久则成血瘀。方朝晖教授认为脾气亏虚是消渴病发生、发展的基础，脾虚失运为病机关键，痰湿和瘀血是该病发生发展的重要病理产物，消渴日久，痰瘀阻于四肢、肌肉、脉络，则出现肢体麻木、疼痛无力，甚则发为肢端坏疽。因此，脾气亏虚，瘀血阻滞是本病发生的关键，故采用益气健脾，活血化瘀之法治疗糖尿病足[14]。

因此，从296味中药的归经可以看出，糖尿病足的发生与脾有密切联系，归脾经的药物为糖尿病足治疗的关键。同时，归肝经的药物也是不容忽视的一类，糖尿病足好发于足趾部位，尤其好发于第一足趾，这个部位最容易受到鞋的摩擦。第一足趾为足厥阴肝经所循行部位，肝与脾生理上相互依赖、病理上相互影响，肝气郁结，横逆犯脾；脾失健运，痰瘀阻滞，不通则痛。心主血脉，心主神明，归心经且为辛味的药物能行散走窜从而可行气活血来治疗气滞血瘀之症，现代研究发现[15]，归心经的中草药多用于治疗心脑血管疾病，起到改善血液循环的作用，正好可以契合糖尿病足末梢循环不利的特点而治。

关联规则显示，置信度最高的三组药物为：红花配伍桃仁(97.6%)，丹参配伍桃仁(95.7%)，丹参配伍桃仁、红花(95.6%)。对药红花配伍桃仁可起到活血化瘀的作用；丹参配伍桃仁或桃仁、红花，既养血又活血。现代药理研究表明，桃仁、红花具有改善微循环、扩张血管、改善血液流变、抗炎、抗过敏、镇痛等药理活性[16]；丹参具有保护血管内皮，抗氧化应激，调节血糖血脂水平的作用[17-18]。

从聚类分析的结果来看，共可聚为3类。聚1类：桃仁、红花、丹参、鸡血藤、茯苓、陈皮、蒲公英、薏苡仁、山药、威灵仙、豨莶草、泽泻、甘草。其中桃仁、红花、鸡血藤、丹参有活血化瘀之功效；茯苓、山药、陈皮、威灵仙、豨签草、甘草具有益气健脾除湿之功效；蒲公英味甘，平，无毒，入肝、胃经，具有清热解毒，利尿散结的功效；薏苡仁、泽泻具有除湿清热之功。聚2类药物姜半夏、麦芽具有护胃和中之效，以防止清热药和活血药损伤脾胃，聚3类药物当归、川芎、黄芪、白术、川牛膝具有益气健脾，养血活血之功。当归味甘、辛，性温，归肝、心、脾经，具有补血活血，调经止痛，润肠通便之功。川芎味辛，性温，入肝、胆经，可以行气开郁，祛风燥湿，活血止痛。黄芪味甘，微温，归肺、脾、肝、肾经，有益气固表、敛汗固脱、托疮生肌、利水消肿之功。白术味苦，甘，温，归脾、胃经，具有益气健脾，燥湿利水，止汗，安胎之效。川牛膝味苦、酸，平。归肝,肾经，具有活血祛瘀,补肝肾,强筋骨,利水通淋之效。由此可见，我们的处方集益气健脾、活血化瘀、清热除湿于一体，益气健脾，活血化瘀是处方的关键。

综上所述，糖尿病足的发生与脾有着密切的关系。这些处方集益气健脾、活血化瘀、清热除湿为一体。益气健脾、活血化瘀、清热除湿药的配伍是处方的基础。