不同给药途径的双膦酸盐治疗原发性骨质疏松效果对比

张萍，原源，李晓玉，李新萍，刘晓艳，范斌，翟东旭

北京积水潭医院老年医学科，北京 100035

骨质疏松症(OP)是一种增龄性全身性骨病，调查显示，全球约有2亿人患OP，我国就有约9 000万[1]。骨质疏松性骨折是老年患者致残和致死的主要因素之一，并会造成家庭及社会不同程度的负担。因此，早发现、早治疗是避免脆性骨折及其相关并发症，改善患者预后最有效的方法。

原发性骨质疏松的防治措施中，除了调整生活方式、补充钙和维生素D外，选择合适的抗骨质疏松药物十分重要[2-3]。双膦酸盐类(BPs)药物是目前临床上应用广泛的骨吸收抑制剂，通过对破骨细胞及骨吸收抑制作用而达到抗骨质疏松的治疗目的[4]。阿仑膦酸钠(ALN)及唑来膦酸(ZOL)分别是第二代和第三代双膦酸盐类药物的代表，具有明显的增加骨密度及预防骨量丢失和骨折发生的临床效果。

为更好地进行上述2种BPs药物的疗效观察，本研究开展了为期2年的前瞻性随机对照研究，并就骨转换标志物与骨密度绝对值在骨质疏松疗效观察中的作用进行比较探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月至2019年3月，在北京积水潭医院骨质疏松门诊初诊的原发性骨质疏松症患者，最终纳入病例64例。其中男性8例，年龄(67.3±16.0)岁；女性56例，年龄(68.1±8.4)岁。根据随机数字表法将患者分为两组，阿仑膦酸钠治疗组(34例)和唑来膦酸治疗组(30例)。本研究经北京积水潭医院伦理委员会批准(批件号：积伦科审字第201907-09号-备02号)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年骨质疏松症(Ⅱ型)的诊断标准[5]，且无使用上述2种药物的禁忌证。排除标准：①甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、慢性肾脏病(CKD4—5期)及急慢性肝功能不全等；②有风湿免疫性疾病、神经肌肉疾病、血液系统疾病、急慢性心脏及肺脏疾病等；③有服用影响骨代谢药物史的患者，如：糖皮质激素，雌激素，选择性雌激素受体调节剂，膦酸盐，碳酸钙，活性维生素D、抗病毒药物、过量甲状腺激素等；④卵巢切除的女性患者；⑤ 癌症患者，癌症骨转移患者或血液系统肿瘤患者。

1.3 研究方法

1.3.1 骨密度测定 研究使用美国GE公司Prodigy型双能X线骨密度仪器(DXA)，测量腰椎(L1、L2、L3、L4、L1-4)及股骨近端(包括股骨颈、大粗隆、全髋)的骨密度值及其T值。本研究所有入选患者均符合世界卫生组织(WHO)和中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的骨质疏松症诊断标准[5-6]：骨密度T值≥-1 SD为骨量正常；-2.5 SD

本研究中，所有患者于用药治疗后1年用同一骨密度检测仪复查，用以评价疗效。

1.3.2 生化指标测定 所有患者门诊空腹抽血3 mL，4 ℃低温离心，取上清置于-20 ℃冰箱保存，避免样本反复冻融。血清中骨转换标志物指标(BTMs)，Ⅰ型胶原交联C-末端肽(CTX)、Ⅰ型原胶原N-端前肽(P1NP)、骨钙素(OC)、25-羟维生素D3[25(OH)D3]及甲状旁腺素(PTH)采用电化学发光免疫(Roche公司COBAS)试剂盒定量测定。P1NP参考范围：女性13.10～58.50 μg/L；CTX参考范围：女性绝经前：<0.573 μg/L，女性绝经后：<1.008 μg/L；OC参考范围：女性绝经前：11.00～43.00 μg/L，女性绝经后：15.00～46.00 μg/L；25(OH)D3参考范围：20.00～40.00 μg/L；PTH参考范围：15.0～65.0 pg/mL。

1.3.3 治疗分组 在常规给予钙及维生素D制剂下，ALN组加用阿仑膦酸钠，70 mg/片，每周1次口服1片，空腹服用，用200～300 mL白水送服，服药后30 min内避免平卧，应保持直立体位；ZOL组加用唑来膦酸，5 mg/瓶，每年1次静脉滴注1瓶，静脉滴注30 min以上，药物使用前充分水化。患者于治疗3～6个月及1年按时门诊随访，评估治疗效果。

1.3.4 治疗有效率标准 两组患者治疗后1年复查骨密度，以骨密度绝对值作为治疗有效率的标准：骨密度绝对值变化超过最小有意义变化值(LSC)。经计算本实验所用骨密度检测仪器的精确度及LSC分别为：腰椎1.1%(LSC=0.03 g/cm2)；全髋1.1%(LSC=0.026 g/cm2)；股骨颈1.6%(LSC=0.035 g/cm2)。

两组患者治疗3～6个月及1年时复查血清骨转换标志物含量，以骨转换标志物作为治疗有效率的标准：与治疗前基础值比较，CTX至少下降35%～55%，P1NP至少下降40%；OC至少下降20%～40%[7]。

2 结果

2.1 首诊时组间一般情况、骨密度T值、骨代谢生化指标比较 首诊时ALN组和ZOL组组间年龄、性别、体重指数(BMI)、钙(Ca)、磷(P)、肌酐(Cr)水平以及骨代谢生化指标水平、各部位骨密度T值差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组首诊时组间基本信息比较

2.2 治疗1年时两组组内及组间骨密度绝对值比较 ALN组和ZOL组组内比较得出，治疗1年患者骨密度绝对值较治疗前均有升高,但仅ZOL组治疗后改善差异有统计学意义，见表2。

表2 两组治疗1年时组内、组间骨密度绝对值比较

ALN组和ZOL组组间治疗1年骨密度绝对值相比得出，ZOL组骨密度绝对值要明显高于ALN组，见表2。

2.3 治疗3～6个月及1年两组组内及组间骨代谢生化指标比较 如表3、表4所示，ALN组和ZOL组组内治疗3～6个月较治疗前CTX、P1NP、OC水平均有下降(P值均<0.01)；两组患者治疗1年3项指标仍处于较低水平(P值均<0.01)；ALN组组内治疗1年骨转换标志物与治疗3～6个月比较略有下降，其中OC下降，差异统计学意义(P=0.01)；ZOL组组内治疗1年与治疗3～6个月比较稳定(P值均>0.05)；组间比较来看，两组治疗3～6个月上述3个指标差异无统计学意义(PCTX=0.56,PP1NP=0.86,POC=0.88)；治疗1年时骨转换标志物水平，ZOL组要明显高于ALN组(PCTX=0.04，PP1N=0.03，POC=0.07)。

表3 ALN组治疗前后骨代谢生化指标比较例)

表4 ZOL组治疗前后骨代谢生化指标比较例)

两组组内比较，25(OH)D3水平于治疗3～6个月及1年较治疗前均明显上升(P均<0.05)；两组间比较，治疗3～6个月及1年差异均无统计学意义(P=0.40，0.16)。

ALN组和ZOL组组内治疗3～6个月及1年PTH与治疗前比较均有下降，但差异均无统计学意义；组间比较，治疗3～6个月PTH组间差异无统计学意义(P=0.41),治疗1年ZOL组PTH水平高于ALN组(P=0.05)。

2.4 骨转换标志物与骨密度绝对值评价OP治疗有效率比较 以治疗1年腰椎骨密度绝对值评价原发性骨质疏松症治疗有效率，ALN组为88.2%，ZOL组为96.7%(P=0.21)；以全髋骨密度绝对值评价原发性骨质疏松症治疗有效率，ALN组为97.1%，ZOL组为100%(P=0.34)。可见ZOL组治疗有效率高于ALN组，但差异无统计学意义，见表5。

表5 骨密度指标对组间治疗有效率的比较[例(%)]

以治疗3～6个月骨转换标志物水平评价原发性骨质疏松症治疗有效率，ALN组：CTX为70.6%，P1NP为73.5%，OC为70.6%；ZOL组：CTX为80.0%，P1NP为83.3%，OC为80.0%；两组各项比较，P值均>0.05；以治疗1年骨转换标志物水平评价原发性骨质疏松症治疗有效率，ALN组：CTX为88.2%，P1NP为91.2%，OC为85.3%；ZOL组：CTX为66.7%，P1NP为73.3%，OC为73.3%；两组各项比较，P值分别为CTX：0.04，P1NP：0.05，OC：0.24。可见,3～6个月时ZOL组的治疗有效率与ALN组差异无统计学意义；治疗至1年，ZOL治疗有效率逐渐下降，而ALN的治疗有效率上升，其中CTX和P1NP治疗有效率在治疗1年时差异有统计学意义。见表6。

表6 骨转化标志物指标下组间治疗有效率比较(%)

ALN组治疗3～6个月骨转换标志物水平至少一项未达标的患者有10例(10/34)，继续治疗至1年腰椎骨密度绝对值下降的患者有4例(4/10)；ZOL组治疗3～6个月骨转换标志物水平至少一项未达标的患者有6例6/30)，继续治疗至1年,腰椎骨密度绝对值下降的患者有1例(1/6)。提示以治疗3～6个月骨转换标志物水平评价原发性骨质疏松症治疗有效率相比于传统骨密度方法灵敏度会较高。

2.5 双膦酸盐安全性评估 ALN组和ZOL组血清Ca、P、Cr、ALT、AST治疗1年与治疗前相比均差异无统计学意义(P值均>0.05)，提示双膦酸盐具有较高的安全性。

3 讨论

3.1 ALN和ZOL治疗原发性骨质疏松症 骨质疏松症的治疗主要包括基础治疗和药物治疗。基础治疗是指在调整生活方式的基础上引入骨健康基本补充剂。对于骨质疏松症患者，建议每日补充1 000～2 000 IU 维生素D3，以维持血清25(OH)D3≥30 μg/L；同时建议患者多食高钙的食物，每日钙总摄入量≥1 200 mg[8-9]。故本次研究收录的患者在门诊诊断为骨质疏松症时就进行抗骨质疏松的健康宣教，并常规给予活性维生素D3和钙剂补充，两组基础治疗措施并无区别。

抗骨质疏松症的药物种类繁多，FDA批准用于预防和治疗骨质疏松的药物多为抗骨吸收/促进骨形成的药物，其中临床应用最为广泛的是双膦酸盐类药物，如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠等[10]。ALN是第二代BPs的代表，结构特点是具有含氮的氨基末端，抗骨吸收效力强。ALN口服后与骨内的羟磷灰石有较强的亲和力，能够有效抑制破骨细胞的吸收活性，阻止骨质疏松症的进展及骨折的发生。ALN的不良反应较多，主要包括吞咽痛、吞咽困难及胸骨后疼痛，严重者可影响生活质量[11-12]。ZOL是第三代BPs化合物，结构特点是其侧链上有吡啶、咪唑等环状结构，抗骨吸收效力更强，一般为第二代BPs的10倍以上。ZOL的给药途径为静脉给药，每年注射1次，避免了口服带来的胃肠道不良反应，患者的依从性较高[13-14]。ALN和ZOL都是目前最为常用的抗骨质疏松药物，对于ALN和ZOL抗骨质疏松症的临床疗效比较，尤其是结合两种药物对骨转换标志物的影响及疗效判定,国内外文献报道较少。

本研究结果显示，ALN治疗1年时腰椎及髋关节的骨密度平均值均高于治疗前，但无统计学意义。ZOL治疗1年时腰椎及髋关节的骨密度平均值均高于治疗前，其中L3、L4、L1-4、股骨颈、大粗隆、全髋方面，差异有统计学意义(P值均<0.05)。腰椎各椎体中，L3与L4骨密度升高相对于L1与L2更加明显，本组推测可能与腰椎受力不同有关，具体原因有待进一步的研究。ALN和ZOL治疗1年时组间各部位骨密度绝对值比较，ZOL的骨密度要明显高于ALN，其中L2、L3、L1-4、股骨颈、大粗隆、全髋方面，差异有统计学意义(P值均<0.05)，髋部骨密度呈现类似改变,提示双磷酸盐抗骨质疏松的广谱作用。从治疗有效率结果来看，ZOL治疗腰椎骨质疏松有效率为96.7%(29/30)，治疗全髋骨质疏松有效率为100%(30/30)；ALN治疗腰椎骨质疏松有效率为88.2%(30/34)，治疗全髋骨质疏松有效率为97.1%(33/34)，提示两种双膦酸盐治疗骨质疏松症均较有效，ZOL治疗有效率要高于ALN。对于门诊治疗骨质疏松症用药，ALN与ZOL均是有效可行的，应综合评价患者的依从性、经济水平、骨折风险以及基础疾病等情况给予选择。

3.2 骨转换标志物与骨密度绝对值评价原发性骨质疏松症治疗疗效 在启动抗骨质疏松药物治疗之后，我们应定期观察药物使用的安全性及有效性。在药物治疗后3～6个月，监测患者肝功、肾功、电解质及心电图，对于不良反应较大的患者应停药或者更换治疗方案[15-16]。目前，DXA测量的骨密度绝对值是抗骨质疏松疗效观察最常用的指标。口服双膦酸盐在评价为治疗有效后，中度骨折风险患者经过3～5年稳定治疗可以考虑进入药物假期，高度骨折风险患者经过6～10年稳定治疗可以考虑进入药物假期；静脉注射双膦酸盐在评价为治疗有效后，中度骨折风险患者经过3年稳定治疗可以考虑进入药物假期，高度骨折风险患者经过6年稳定治疗可以考虑进入药物假期[17]。但药物假期期间患者并非完全“放假”，停用双膦酸盐后，我们应指导患者继续抗骨质疏松基础治疗，同时每3～6个月复查骨转换标志物及骨密度。如果BTMs水平较低、BMD稳定，则继续药物假期；如果BTMs水平增高、BMD下降，则提示破骨细胞功能再度活跃，应重启抗骨吸收治疗；如果BTMs水平较低、BMD下降，此时重启抗骨吸收治疗疗效往往欠佳，应考虑改用特立帕肽成骨治疗；对于有新发骨折的患者，应立即重新开始抗骨质疏松治疗[18-19]。

由于DXA骨密度评价治疗有效率需要经过1～2年的药物治疗，故寻找更方便快捷的监测指标就有非常重要的意义，这对于增加患者用药的依从性，增强患者治疗骨质疏松症的信心尤为重要。如能更早发现药物治疗效果欠佳，尽早更换治疗方案，就能更有效地预防骨质疏松性骨折的发生；如早期复查发现继发性骨质疏松症，就能减少误诊。本研究显示，ALN组治疗3～6个月骨转换标志物水平有明显下降，继续治疗至1年时再次检测，骨转换标志物水平继续降低；而ZOL组治疗3～6个月骨转换标志物水平有明显下降，继续治疗至1年时，骨转换标志物水平略有回升，由此可见，ZOL的作用速度较快，但1年时抑制骨转换作用略有下降，而ALN的作用是一个逐渐累加的过程，服药3个月尚未达到最强作用。ALN和ZOL治疗3～6个月组间骨转换标志物比较，两组差异无统计学意义，治疗1年后组间骨转换标志物比较，ZOL的BTMs水平要高于ALN，其中CTX和P1NP方面，差异有统计学意义(P值均<0.05)。

对于ALN组治疗3～6个月骨转换标志物至少一项未达标的患者，继续治疗至1年，腰椎骨密度绝对值下降的患者约有一半，而治疗3～6个月骨转换标志物均达标的患者，继续治疗至1年时腰椎骨密度绝对值均未下降，所以对于ALN治疗3～6个月骨转换标志物多项没有达标的患者，应该寻找BTMs未达标的原因，询问患者是否按时服药，是否受胃肠道疾病的影响，排除继发性骨质疏松症，如有必要应及时更换治疗方案。这对于提前判断药物治疗效果，减少时间成本，预防骨质疏松治疗期间骨折具有重要意义。对于用唑来膦酸治疗原发性骨质疏松症的患者，治疗1年时骨转换标志物水平相比于治疗3～6个月时有升高趋势，推测可能有部分患者ZOL的药物疗效不足以维持12个月。建议在治疗1个疗程的终末期增加骨转换标志物检查频次，以观察ZOL对于单个个体持续有效治疗的具体间期。对于ZOL疗效不能维持12个月的患者，我们可以适当缩短每次治疗间隔，在BTMs回升前开始下一次用药,或许可以提高精准治疗水平。

综上所述，阿仑膦酸钠与唑来膦酸治疗原发性骨质疏松症，均能提高患者的骨密度绝对值，唑来膦酸作用强于阿仑膦酸钠；骨转换标志物对于动态观察药物疗效切实有效；以腰椎骨密度绝对值及治疗3～6个月时的骨转换标志物水平评价原发性骨质疏松症治疗有效率，唑来膦酸组均优于阿仑膦酸钠组；而以治疗1年骨转换标志物水平评价原发性骨质疏松症治疗有效率，阿仑膦酸钠组优于唑来膦酸组；对于用阿仑膦酸钠治疗原发性骨质疏松症的患者，若3～6个月骨转换标志物水平多项没有达标，继续治疗至1年，骨密度绝对值下降的概率较大，建议寻找原因，必要时更换治疗方案；对于用唑来膦酸治疗原发性骨质疏松症的患者，治疗1年，骨转换标志物水平与治疗3～6个月时有升高趋势，建议治疗周期末期,密切关注骨转换标志物水平，必要时提前1～2个月治疗,提升精准治疗水平。