重视肾功能不全老年患者的临床合理用药

张艳秀，蔡乐，赵佳慧，程庆砾

1.中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853;2.中国人民解放军总医院第二医学中心肾脏科 国家老年疾病临床研究中心

肾脏是人体的重要器官，其基本功能包括生成尿液，排泄体内代谢产物和进入体内的有害物质，调节水、电解质及酸碱平衡，维持血压和机体内环境的稳定等[1]。人在40岁以后，肾脏的各种功能均进行性下降[2]。老年人基础病较多，合并用药比例高，由于肝肾功能下降，对药物敏感性出现变异等因素，容易出现药物相互作用和药品不良反应。关注老年肾功能不全患者用药现状，避免不必要的药物毒副作用，提高老年患者生活质量，已成为临床关注的重点问题。本文对肾功能不全老年患者的用药原则以及临床常用药物的剂量调整等进行综述，以期为临床合理用药提供参考。

1 老年人生理特点

随着年龄的增长，人体器官的功能储备趋于减少。老年人因瘦体质量、血清白蛋白水平、肝脏血流量和肾功能下降[3]，可能导致许多药物的药代动力学和药效学在老年人群中发生改变，对于主要经肾脏代谢和排泄的药物，可能会导致部分药物出现蓄积，增加药品不良反应的风险。另外，由于老年患者肾脏储备功能的下降，使用肾毒性药物时，易出现急性肾损伤(AKI)。

2 老年人易患急性肾损伤的原因

老年人易患AKI的危险因素主要包括肾脏老化、老年共病以及临床相关检查和药物等[4]。随着年龄的增加，肾脏老化促进AKI的发生和发展；老年人共病较多，如糖尿病、高血压、心脏病、癌症、慢性肾脏病(CKD)等均是发生AKI的危险因素；临床多种检查(如造影剂)和药物治疗，亦可诱发AKI。

3 老年CKD患者用药原则

老年CKD患者的用药原则包括[5-7]：①评估肾功能及其病理生理状况，了解相关药物的药代动力学和药效动力学特点，并熟悉老年患者的适应证和禁忌证；②慎用或忌用肾毒性药物；③治疗药物尽可能简单；④小剂量起始用药，逐渐增量，许多药物初始剂量应设定在正常成人剂量的一半左右(危及生命的紧急情况除外)；⑤根据肾功能调整给药剂量和给药间隔；⑥定期评估肾功能；⑦密切监测疗效和不良反应，根据疗效和不良反应及时调整治疗，必要时进行治疗药物监测；⑧建立良好的医患沟通，定期随访患者。

在评价肾功能时应当注意，由于血清肌酐易受肾外因素(如年龄、性别、种族、饮食、体型大小等)的影响，老年人易合并食欲减退、肌肉萎缩、蛋白质代谢率降低等，即使血清肌酐值尚在正常范围，肾功能可能已经明显减退，因此不推荐单独使用血清肌酐值评价老年人肾功能[6,8]。Cockcroft-Gault(C-G)公式是药学中应用最多的公式，目前很多药品说明书中根据C-G公式来调整药物剂量。临床上也常使用CKD流行病学联合研究公式(CKD-EPI)或基于血清肌酐和胱抑素C的联合公式评价肾小球滤过率(GFR)。由于老年人肾功能的评估影响因素较多，CKD-EPI和C-G公式在极端年龄、体质量(包括营养不良)和血清肌酐快速变化的情况下估算结果仍然不太可靠，因此用药过程中应充分考虑患者的病理生理状况，制定合理的给药方案并动态评估药物的疗效及安全性。

4 慎用易导致肾损伤的药物

抗菌药物是造成药源性肾损伤的主要药物，约占药源性肾损伤的30%～40%；其次为利尿剂、中药、非甾体抗炎药(NSAIDs)等[9]。近年来，质子泵抑制剂、新型抗肿瘤药物和造影剂引起AKI的报道越来越多，因此临床中使用这些药物时需要引起特别关注。易引起药源性肾损伤的机制和常见药物总结见表1[10]。

表1 易引起药源性肾损伤的机制和常见药物

5 老年患者临床常用药物在肾功能不全时的剂量调整

5.1 抗微生物用药 老年伴多器官功能减退的CKD患者抗感染治疗时，应尽量避免或谨慎使用具有明显肾毒性的药物(如氨基糖苷类、万古霉素、复方磺胺甲噁唑等)，以免加重肾功能损伤。大多数β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、糖肽类等药物主要经肾脏排泄，因此老年患者使用这些抗感染药物时，应注意根据肾功能调整给药剂量(见表2)。主要经非肾途径清除的药物在肾功能不全患者中不需调整给药剂量(见表3)[11]。利奈唑胺虽然在老年肾功能不全患者中不需调整剂量，但有报道年龄和低肌酐清除率是利奈唑胺导致血小板减少症的危险因素。由于老年人肝、肾功能降低，出现药物不良反应的风险增高，使用抗感染药物过程中应密切监测患者的不良反应。老年患者由于基础病较多，使用抗菌药物前应仔细评估，例如喹诺酮类药物可能引起QT间期延长，对于QT间期延长、低血钾、低血镁的老年患者应谨慎使用。此外，老年患者多药治疗较为普遍，而克拉霉素、红霉素、利福平等药物为肝酶的抑制剂或诱导剂，与其他药物合用时应注意药物相互作用的风险。

表2 肾功能受损的老年患者抗感染药物剂量调整

表3 肾功能受损无须调整剂量的抗感染药物

5.2 心血管系统用药

5.2.1 降压药[12-15]ACEI或ARB类药物是老年合并基础疾病(如心脏病、蛋白尿)患者降压的常用药物，在CKD患者中ACEI类药物需要减量，而ARB类药物无须调整剂量。该类药物可能造成血肌酐升高、肾小球滤过率下降以及血钾升高等不良反应，临床使用中应定期监测血肌酐和血钾水平。对于血肌酐>265 μmol/L的老年患者，初始降压药物不建议选择ACEI或ARB类。在肾功能不全患者中，钙通道阻滞剂、α受体阻滞剂无须调整剂量，β受体阻滞剂中美托洛尔、普萘洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛无须调整剂量，但阿替洛尔和比索洛尔在重度肾功能不全时需调整剂量。低剂量的噻嗪类利尿剂常用于控制老年患者的血压，但一般认为噻嗪类利尿剂在GFR<30 mL/min时无效,而袢利尿剂(如呋塞米)在重度肾功能不全时仍然有效。在肾功能不全的患者中，呋塞米、布美他尼和托拉塞米的剂量无须调整。使用利尿剂应定期检查血钾、血钠等电解质水平。另外，在老年患者中初始使用降压药物应从低剂量开始，逐渐增加剂量，使用过程中应注意监测血压，尤其应注意直立性低血压的风险，避免出现跌倒等不良事件。

5.2.2 降血脂药物[12,16]老年患者常因合并心脑血管疾病、高脂血症等应用降血脂药物。多数他汀类药物在肾功能不全患者中不需调整剂量，但瑞舒伐他汀禁用于CrCL<30 mL/min的患者。老年人对他汀类药物安全性和耐受性较好，但也有少数老年患者可能出现肝酶异常、肌酶异常、肌病等不良反应，应避免大剂量使用。对使用中等剂量他汀类药物，血脂不能达标的老年患者，可考虑与依折麦布联用。肾功能不全患者使用非诺贝特应注意剂量调整，GFR<30 mL/min时禁用。他汀类和贝特类合用时，发生肝损伤、肌炎和肌病等不良反应的风险增加，老年患者使用时应密切监测。

5.2.3 抗凝药物 许多患有肾病的老年人需要口服抗凝治疗。肾功能不全时，华法林无须调整剂量，但由于华法林与其他药物的相互作用较多，使用过程中应注意患者的合并用药，并定期监测INR值和有无出血情况。新型口服抗凝药主要通过肾脏清除，在严重肾功能不全时不建议使用(见表4)[12,17]。常见抗血小板类物(如阿司匹林、氯吡格雷)在老年肾功能不全患者中无须调整剂量。但老年人使用NSAIDs药物同时口服抗凝剂，发生出血性消化性溃疡的风险增加了近13倍。因此使用抗凝药物时，应注意药物相互作用和出血的风险。

表4 肾功能受损患者抗凝类药物的使用

5.3 NSAIDs NSAIDs有导致肾损伤的风险。老年患者是使用NSAIDs药物的高危人群，尤其老年CKD患者，处方时要考虑个体特点、服用疗程、药物剂量等因素，采用最低的有效剂量和尽量短的疗程以减少NSAIDs的风险。肾功能不全患者非甾体抗炎药的剂量调整见表5。美国老年学会、英国老年学会等国际组织制定的老年慢性疼痛患者用药相关指南或共识中建议，临床上应用NSAIDs的同时应配合使用质子泵抑制剂或高剂量的H2受体拮抗剂，以保护胃肠道；年龄超过75岁、既往有胃肠疾病史、慢性肾脏病史、心脑血管病史者应禁止或避免使用NSAIDs；禁止老年患者同时服用1种以上的NSAIDs药物[12，18]。

表5 肾功能不全患者非甾体抗炎药的剂量调整

5.4 降糖药 老年糖尿病合并慢性肾病患者应谨慎调整降糖药，应注意避免低血糖的发生[19]。肾功能不全时，胰岛素经肾脏灭活和排泄减少，胰岛素需要量常常减少。二甲双胍主要经肾脏排出，其罕见但严重的并发症乳酸性酸中毒的风险与肾脏损害程度和患者年龄成正比。磺脲类药物引起低血糖的风险随年龄增长而增加，部分磺脲类药物其活性代谢产物主要经肾脏排泄，肾脏清除率降低，发生低血糖的风险增加。噻唑烷二酮类的给药剂量虽不受肾功能的影响，但应注意该类药物可能有增加水肿和心力衰竭发生的风险。葡萄糖钠协同转运蛋白2型(SGLT-2)抑制剂对老年患者耐受性良好，并具有独立于降糖作用之外的心、肾保护作用，但其主要作用于近曲小管，对于eGFR低的患者应谨慎使用。肾功能不全患者口服降糖药物的剂量调整见表6。

表6 肾功能受损患者口服降糖药物的使用

5.5 治疗良性前列腺增生药 临床中治疗老年良性前列腺增生的药物主要有α1受体阻滞剂(如坦索罗辛、多沙唑嗪和特拉唑嗪)和5α还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺和爱普列特)等，这些药物均无须根据肾功能调整剂量。老年患者在服用α1受体阻滞剂期间应注意从小剂量开始，缓慢增加剂量，睡前服用，以减少直立性低血压的发生。非那雄胺起效慢，见效时间3～6个月，使用前应做好宣教，提高患者的用药依从性。

5.6 镇静催眠药 由于生理和心理等因素的影响，很多老年人服用镇静催眠药，由于该类药物不良反应较多，此类药物也被定位为老年人用药的高风险药物[17]，均应谨慎使用。根据药代动力学特点，除咪达唑仑、奥沙西泮外，大多数镇静催眠药如艾司唑仑、劳拉西泮、硝西泮、地西泮、佐匹克隆、唑吡坦等，主要通过肝脏代谢，在肾功能不全患者中不需调整剂量[12]。但由于老年人对药物敏感性增高，易出现血压改变、记忆障碍、跌倒等不良反应，因此使用这些药物应从小剂量开始，逐步增加剂量，做到个体化给药。服药期间避免与含酒精性饮料、其他镇静催眠药、抗抑郁药、麻醉药等合用，避免相互增效引起严重的过度镇静。镇静催眠药一般应睡前上床后服药，避免发生跌倒等不良事件。此外，还应注意长期使用该类药物可能出现成瘾性。

6 小结

老年慢性肾功能不全患者用药时，应根据肾功能损害的程度，调整药物剂量(尤其主要经肾脏代谢和排泄的药物)，慎用或忌用易导致肾损伤的药物。老年病科、肾病科、临床药学等应开展多学科讨论，通力协作，识别危险人群和易导致肾损伤的药物，制定个体化用药方案，以达到安全、有效、合理用药的目的。