重组人干扰素α1b辅助治疗对传染性单核细胞增多症患儿免疫功能及炎症因子的影响

陈勇，王湘君，王俊杰，李乐

上海市松江区方塔中医医院大内科1、儿科2，上海 201699

传染性单核细胞增多症(infectious mononuc-leosis，IM)是一种常见的主要由EB病毒感染引起的儿童传染性疾病，可通过亲密接触、飞沫等形式传播，发热、淋巴结肿大及咽峡炎是其特异性临床表现，除累及呼吸系统外，少数患儿会有泌尿、消化系统损伤表现，对患儿身心健康产生较大影响[1-2]。IM的救治原则以对症治疗、防治并发症为主，阿昔洛韦、更昔洛韦为临床常用的抗病毒嘌呤核苷类似物，但长期临床实践表明，其应用于IM患儿的不良反应率较高。有研究指出，IM患儿体内存在有免疫调节紊乱，rhIFN-α1b在发挥抗病毒作用的同时具有一定的免疫调节功能[3]。目前两者联合应用治疗IM的临床报道相对较少。本研究旨在探讨rhIFN-α1b辅助治疗IM的有效性及其对患儿免疫功能和炎症因子的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017 年9 月至2020 年9 月在上海市松江区方塔中医医院儿科接受治疗的50 例IM患儿为研究对象。纳入标准：①符合9版《儿科学》中IM 诊断标准[4]；②年龄低于14 岁；③近1 个月未进行免疫调节治疗；④患儿家属签署知情同意书。排除标准：①伴有巨细胞、肝炎病毒等感染性疾病或嗜血细胞综合征者；②有严重心肝肾功能不全者；③药物过敏者；④免疫功能缺陷者。按随机数表法将患儿均分为观察组和对照组，每组25 例。观察组中男性14 例，女性11 例；年龄2～13 岁，平均(5.34±1.14)岁；病程1～4 d，平均(2.18±0.56) d。对照组中男性13 例，女性12例；年龄1～13岁，平均(5.51±1.22)岁；病程1～5 d，平均(2.21±0.48) d。两组患儿的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理审查委员会同意。

1.2 治疗方法两组患儿均给予退热、保肝、卧床休息及营养支持等综合治疗。对照组给予更昔洛韦(国药准字H20053363；规格0.25 g；扬子江药业集团有限公司)静脉滴注，剂量为5 mg/(kg·次)，12 h/次，每次滴注时间不低于1 h，连续给药7 d。观察组在对照组基础上给予rhIFN-α1b (国药准字S20040039；规格：10 μg：0.5 mL；北京三元基因药业股份有限公司)肌肉注射，每次1 μg/kg，2次/d，连续治疗7 d。

1.3 观察指标与评价方法(1)治疗效果：参照文献[5]制定以下标准，显效：1 d后体温下降，3 d后恢复正常，肝脾及淋巴结肿大显著缩小；有效：3 d 后体温下降，5 d 后恢复正常，肝脾及淋巴结肿大明显缩小；无效：未达到以上标准。有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)免疫因子和炎症因子水平：入组次日与治疗结束后清晨空腹抽取两组患儿肘中静脉血，常温保存送往医学检验中心，免疫因子CD4+、CD8+、CD19+、CD4+/CD8+水平采用流式细胞术测定，炎症因子白细胞介素-6 (IL-6)及肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平采用化学发光法测定。(3)不良反应：记录两组患儿治疗期间的恶心、腹泻等药物不良反应发生情况。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0软件进行数据统计分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的治疗效果比较观察组患儿的治疗总有效率为92.0%，明显高于对照组的68.0%，差异具有统计学意义(χ2=4.500，P=0.034＜0.05)，见表1。

2.2 两组患儿治疗前后的免疫因子水平比较治疗前，两组患儿的相关免疫因子水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患儿的CD4+、CD19+及CD4+/CD8+均较治疗前升高，且观察组明显高于对照组，两组患儿的CD8+水平较治疗前降低，且观察组明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后的免疫因子水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数25 25治疗前24.65±5.67 25.13±5.79 0.592 0.554治疗后31.26±7.54a 27.56±5.89a 4.912 0.001治疗前37.82±8.15 38.25±8.46 0.366 0.715治疗后28.75±6.13a 32.17±7.28a 3.594 0.001治疗前5.64±1.65 6.03±1.77 1.612 0.109治疗后18.56±4.78a 13.56±3.25a 8.650 0.001治疗前0.65±0.11 0.66±0.13 0.587 0.558治疗后1.09±0.24a 0.83±0.19a 8.494 0.001 CD4+ (%) CD8+ (%) CD19+ (%) CD4+/CD8+

2.3 两组患儿治疗前后的炎症因子水平比较治疗前，两组患儿的IL-6、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患儿的炎症因子水平均较治疗前降低，且观察组明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗前后的炎症因子水平比较(±s)

表3 两组患儿治疗前后的炎症因子水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数25 25治疗前18.89±4.97 19.15±5.11 0.371 0.711治疗后10.34±2.67a 15.56±3.79a 11.260 0.001治疗前2.54±0.54 2.63±0.57 1.146 0.253治疗后1.17±0.21a 1.79±0.49a 11.630 0.001 IL-6 (ng/L) TNF-α (ng/L)

2.4 两组患儿的药物安全性比较两组患儿的药物不良反应均较轻微，未予干预均自行缓解。两组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.595，P=0.441＞0.05)，见表4。

表4 两组患儿的药物安全性比较(例)

3 讨论

IM 作为儿科常见感染性疾病，具有一定的自限性，但部分患儿病情仍会不断进展，直至出现多脏器衰竭、神经损害等严重并发症，危及生命[6-7]。临床针对IM 的救治，主要以控制病情和防治并发症为主[8]。NFα1b作为基因工程合成的干扰素类似物，在临床抗病毒治疗总具有良好效果。本研究将rhIFN-α1b辅助更昔洛韦治疗IM，有效改善了患儿的临床症状。

相关研究指出，病毒感染会造成免疫功能紊乱，降低人体免疫力[9]。CD4+T淋巴细胞是体内免疫功能调节细胞，CD8+T淋巴细胞是体内重要的杀伤/抑制细胞[10]。IM 病因复杂，但超过90%的患儿因EB 病毒感染所致。IM患儿体内免疫细胞由于受到EB病毒的侵犯，CD4+T淋巴细胞被大量消耗，CD8+T淋巴细胞大量增殖，进而导致免疫抑制。孙丹等[11]发现，CD19+的表达水平在健康儿童体内要高于IM 患儿，且恢复期IM患儿要高于急性期，亦表明IM 会导致机体免疫功能失调。

更昔洛韦可通过阻断脱氧鸟苷三价磷酸盐与DAN聚合酶的结合而干扰病毒DNA 的复制，rhIFN-α1b 一方面可诱导细胞合成抗病毒蛋白，与表明受体结合，激活JAS-STAT 等信号通路，增加具有抗病毒功能的2',5'-寡腺苷酸合成酶、磷酸二酯酶、蛋白激活酶等的表达，起到抑制病毒增殖的作用；另一方面可增加细胞免疫，通过激活自然杀伤细胞杀伤活性、增强巨噬细胞吞噬功能而起到清除病毒的效果，减轻病毒对机体的免疫损伤。但昔洛韦对病毒DNA聚合酶和宿主对DNA聚合酶有一定的影响，治疗IM效果不理想[12-13]。

干扰素是人体感染病毒后分泌的免疫因子，具有一定的抗病毒功效，包括Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型干扰素是临床常用的干扰素，又分为INF-α、INF-β等，其中INF-α主要是INF-α1b亚型，具有抗病毒、调节免疫、抗增殖、抗肿瘤和诱导分化等多种功效。rhIFN-α1b通过诱导细胞产生具有酶活性的抗病毒蛋白(AVP)，抑制病毒在细胞内的增殖，还能增强T 和NK 细胞的活性，进一步清除病毒，实现抗病毒和调节免疫的双重作用。本研究结果显示，经过治疗患儿的CD4+、CD19+及CD4+/CD8+均增高，观察组高于对照组(P＜0.05)，CD8+水平均减低，观察组低于对照组(P＜0.05)。证实经过抗病毒治疗后，患儿的免疫调节紊乱均有所改善，但观察组免疫功能恢复更好。

有研究认为，CD8+水平升高会诱导并促进炎性因子的产生，损害机体正常组织器官的功能[14]。本研究中，经过治疗患儿炎性因子水平均降低，且观察组低于对照组，表明在rhIFN-α1b 辅助下，IM 患儿免疫功能改善更好，因此观察组TNF-α、IL-6 水平下降更明显。程立波等[15]指出，rhIFN-α1b通过调节免疫功能，抑制病毒复制，可迅速改善IM 患儿病情。本研究结果显示，观察组患者的治疗有效率明显高于对照组，与该研究结果相一致。同时结果显示，两组患儿的药物安全性比较差异无统计学意义。表明rhIFN-α1b药物安全性较好，不会出现明显毒副反应。

综上所述，rhIFN-α1b辅助治疗IM患儿可提高治疗有效率，不仅可以改善免疫功能、减轻炎症反应，而且具有较好的安全性。