对乙酰氨基酚杂质去除工艺的研究

马宁宁，刘晓莲

（河北冀衡药业股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

对乙酰氨基酚（Paracetamol），简称APAP，别称泰诺林、必理通、百服宁、扑热息痛，为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。用于感冒发热、关节痛、神经痛及偏头痛、癌性痛及手术后止痛。按照欧洲药典EP9，用高效液相色谱检测对乙酰氨基酚原料药时，时常检测出对乙酰氨基酚二聚体杂质，造成对乙酰氨基酚的质量不合格，导致返工处理。

所以，为提高产品的质量，应对对乙酰氨基酚二聚体杂质进行定性分析，追溯其产生的原因，通过进一步优化工艺以避免该杂质的产生。

查阅文献发现，采用酸性环境、低温、无氧或加抗氧化剂等措施，可抑制对乙酰氨基酚粗品精制过程中二聚体杂质的生成，以提高对乙酰氨基酚产品的质量。

1 实验部分

1.1 反应方程式

反应方程式如下：

1.2 实验仪器

（1） 高效液相色谱仪：U3000- 2，赛默飞世尔科技（中国） 有限公司。

（2） 调温电热套：购于北京中兴伟亚仪器有限公司。

1.3 实验试剂

（1） 对乙酰氨基酚粗品：本厂车间生产。

（2） 焦亚硫酸钠：天津市大茂化学试剂厂。

（3） 保险粉：天津市大茂化学试剂厂。

（4） 乙醇：天津奥普生化工有限公司。

（5） 活性炭：南平元力活性炭有限公司。

以上试剂均为分析纯。

1.4 实验步骤

取对乙酰氨基酚粗品，加入溶剂及活性炭，煮沸，然后趁热过滤，滤液冷却至室温，析出白色晶体。经离心分离、洗涤、烘干得到精制对乙酰氨基酚产品。

实验所得产品按照欧洲药典9.0 对对乙酰氨基酚进行检测，观察改变工艺条件对二聚体杂质含量的影响。

2 结果与讨论

通过多次实验，对对乙酰氨基酚精制过程中反应溶剂、反应温度、反应时间及抗氧化剂4 个因素对二聚体杂质的影响进行了分析和讨论。

2.1 反应溶剂的影响

设定50 g 对乙酰氨基酚粗品，1.2 g 活性炭，0.2 g 焦亚硫酸钠，反应温度为80 ℃，反应时间为0.5 h，考察不同溶剂（乙醇或水） 对二聚体杂质含量的影响。

产品按欧洲药典9.0 高效液相色谱法检测，结果见表1。

表1 反应溶剂对二聚体杂质含量的影响Table 1 Effect of reaction solvent on impurity content of dimer

由表1 可以看出， 在对乙酰氨基酚的精制过程中，选用乙醇作为溶剂，产品中二聚体杂质未检出，说明该杂质在醇溶剂中的溶解度较大，在降温结晶过程中并未析出。

2.2 反应温度的影响

设定50 g 对乙酰氨基酚粗品，1.2 g 活性炭，0.2 g 焦亚硫酸钠，乙醇为溶剂，反应时间为0.5 h，考察不同反应温度对二聚体杂质含量的影响。

产品按欧洲药典9.0 高效液相色谱法进行检测，结果见表2。

表2 反应温度对二聚体杂质含量的影响Table 2 Effect of reaction temperature on impurity content of dimer

由表2 可以看出，当反应温度为50 ℃时，检测不到二聚体杂质。随着反应温度的升高，该杂质含量也随之增加。但温度越高，活性炭的吸附能力也越高，故选取80 ℃作为最佳反应温度。

2.3 反应时间的影响

设定50 g 对乙酰氨基酚粗品，1.2 g 活性炭，0.2 g 焦亚硫酸钠，乙醇为溶剂，反应温度为80℃，考察不同反应时间对产品中二聚体杂质含量的影响。

产品按欧洲药典9.0 高效液相法进行检测，结果见表3。

表3 反应时间对二聚体杂质含量的影响Table 3 Effect of reaction time on impurity content of dimer

由表3 可以看出，随着反应时间的增长，二聚体杂质含量呈上升趋势，所以应缩短反应时间，但考虑到活性炭吸附需要一定时间，故选取0.5 h 为最佳反应时间。

2.4 抗氧化剂的影响

设定50 g 对乙酰氨基酚粗品，1.2 g 活性炭，乙醇为溶剂，反应温度为80 ℃，反应时间为0.5 h，考察不同抗氧化剂对产品中二聚体杂质含量的影响。

产品按欧洲药典9.0 高效液相法进行检测，结果见表4。

表4 抗氧化剂对二聚体杂质含量的影响Table 4 Effect of antioxidant on impurity content of dimer

由表4 可以看出，空气中氧气的存在有利于杂质的生成，所以系统中或用氮气置换空气，或加入抗氧化剂焦亚硫酸钠或保险粉。当焦亚硫酸钠或保险粉与对乙酰氨基酚同时存在时，焦亚硫酸钠或保险粉遇氧后首先被氧化，对对乙酰氨基酚起到保护作用，从而减少杂质的生成。

3 产品液相表征

3.1 高效液相色谱的测定

3.1.1 色谱条件

（1） 检测器：245 nm。

（2） 色谱柱：4.6 mm×25 cm×5 μm （C8）。

（3） 柱温：35 ℃。

（4） 流速：1.0 mL/min。

（5） 进样体积：20 μL。

（6） 流动相：340 mL 17.9 g/L 十二水合磷酸氢二钠，340 mL 7.8 g/L 磷酸二氢钠，320 mL 含有4.6 g/L 四丁基氢化铵（400 g/L） 的甲醇溶液。

对乙酰氨基酚的高效液相色谱的检测结果如图1 所示。

图1 对乙酰氨基酚的高效液相色谱Fig. 1 HPLC of acetaminophen

由图1 可以看出，当反应溶剂为乙醇，反应温度为80 ℃，反应时间为0.5 h，加入抗氧化剂（焦亚硫酸钠或保险粉） 时，精制得到的对乙酰氨基酚样品的纯度较高。按照欧洲药典9.0 高效液相色谱法进行检测，未检测出二聚体杂质（二聚体杂质在液相色谱中保留时间约为8.5 min），说明通过优化反应条件，可以降低甚至避免该杂质的生成。

4 结 语

对乙酰氨基酚二聚体杂质的含量受反应溶剂、反应温度、反应时间及空气中氧含量等因素的影响。

通过实验确定了去除该杂质的最佳工艺条件：反应溶剂为乙醇，反应温度为80 ℃，反应时间为0.5 h，加入抗氧化剂（焦亚硫酸钠或保险粉），可提高对乙酰氨基酚产品的质量，为生产提供了理论依据。