复方甘草酸苷与甘草酸二铵治疗药物性肝损伤的临床效果

任方芳 金珠玛

南京医科大学附属脑科医院精神科，江苏南京 210029

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由于病人应用各类处方或非处方药物、保健品及生物制剂等引起的肝脏疾病[1-2]。作为常见的肝脏疾病，DILI 发病率可达到（1～10）/10 万，且随着生活水平的提高及现代医药的广泛应用，其发病率呈逐年上升趋势，若控制不良，DILI 可导致患者急性肝功能衰竭，严重者可致死亡[3-5]。既往文献[6-7]显示，黄疸住院患者中2%～5%病因为DILI，1/5 的老年肝病患者亦合并DILI。不恰当的治疗方式可能使部分患者发展为肝硬化。复方甘草酸苷与甘草酸二铵作为目前临床上常用的治疗DILI 药物，在治疗酒精性肝硬化及慢性肝炎等方面效果明显[8-10]，然而，关于二者在治疗DILI 方面的临床效果及安全性比较，既往研究较少，且未达成共识。本研究探讨复方甘草酸苷与甘草酸二铵肠溶片治疗DILI 的效果及预后情况，为下一步临床采取更为有效的治疗方式提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月—2020年6月南京医科大学附属脑科医院精神科收治的120 例DILI 患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组与对照组，每组各60 例。两组患者的年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）以及家族史情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经南京医科大学附属脑科医院医学伦理委员会审核批准，所有参与者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

组别例数年龄（岁）男性（例）BMI（kg/m2）DILI 家族史（例）观察组对照组t/χ2 值P 值60 60 58.2±13.9 60.8±10.2 1.058 0.292 50 49 0.058 0.810 23.0±2.0 23.8±4.4 0.652 0.515 17 21 0.616 0.432

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：患者均经诊断为DILI。排除标准：①合并其它肝脏疾病者；②患者对甘草酸二铵肠溶片或复方甘草酸苷过敏；③其它原因所致肝损伤者；④合并急性心衰、心源性休克及其他重要脏器疾病者。

1.3 方法

观察组患者口服甘草酸二铵肠溶片（安徽省先锋制药有限公司；生产批号：190304；规格：50 mg/片），150 mg/次，3 次/d；硫普罗宁片（上海凯宝新谊药业有限；生产批号：1906114；规格：100 mg/片），0.2 g/次，3次/d，配合其它常规治疗。对照组患者口服复方甘草酸苷胶囊（江苏正大天晴药业股份有限公司；生产批号：190509；规格：50 mg/粒），3 粒/次，3 次/d，硫普罗宁片用法同观察组，配合其它常规治疗。两组治疗周期均为6 个月。

1.4 观察指标及评价标准

比较两组患者治疗前后的肝功能指标[碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）及总胆红素（total bilirubin，TBil）]、炎症细胞因子[白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）]水平及不良反应[消化系统症状（腹胀、恶心呕吐等）、心血管系统症状（头痛、心悸、高血压、胸闷、头晕等）、伪醛固酮症]发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标的比较

治疗前，两组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于治疗前，观察组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后肝功能指标的比较（±s）

与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别例数ALP（U/L）治疗前治疗后ALT（μmol/L）治疗前治疗后AST（μmol/L）治疗前治疗后TBil（μmol/L）治疗前治疗后观察组对照组t 值P 值60 60 153.22±42.16 154.38±37.81 0.237 0.813 43.78±12.30a 55.66±13.12a 2.963 0.004 684.30±129.61 700.48±114.46 0.646 0.520 29.94±10.86a 46.95±15.53a 4.097 0.000 152.29±29.35 156.04±20.20 0.815 0.417 26.84±6.84a 48.66±10.21a 7.003 0.000 127.91±29.94 123.87±25.83 0.791 0.430 38.94±8.68a 56.73±5.20a 13.619 0.000

2.2 两组患者治疗前后炎症细胞因子水平的比较

治疗前，两组患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平均低于治疗前，观察组患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后炎症细胞因子水平的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后炎症细胞因子水平的比较（±s）

组别例数IL-6（pg/mL）治疗前治疗后t 值P 值IL-1β（pg/mL）治疗前治疗后t 值P 值TNF-α（ng/mL）治疗前治疗后t 值P 值观察组对照组t 值P 值60 60 45.33±7.30 44.26±6.06 0.874 0.384 18.34±6.08 28.10±5.46 9.251 0.000 22.006 15.346 0.000 0.000 17.43±3.74 18.16±4.07 1.023 0.308 7.94±3.45 11.25±3.87 4.945 0.000 14.447 9.530 0.000 0.000 7.81±1.11 7.92±1.20 0.521 0.603 4.13±0.88 5.84±0.92 10.404 0.000 20.124 10.655 0.000 0.000

2.3 两组患者不良反应发生率的比较

观察组患者的消化系统症状及伪醛固酮症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的心血管系统症状发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者不良反应发生率的比较[n（%）]

3 讨论

DILI 作为药物应用后常见的肝脏副作用，其发病原因主要有以下三方面：①竞争性抑制胆汁排泄造成肝损伤；②介导脂质过氧化使肝细胞变形；③介导免疫反应及变态反应使得肝细胞损伤[11-13]。该病发生后可导致患者急性肝功能衰竭，严重者可致死亡[14]。既往临床上多采用复方甘草酸苷与甘草酸二铵作为治疗DILI 的药物，且疗效尚可[15]，然而，关于二者在治疗DILI 方面的临床疗效及安全性比较，既往研究较少，且未达成共识，目前已成为临床工作中药物选择的重点和难点之一。为此，本研究旨在探讨复方甘草酸苷与甘草酸二铵治疗DILI 的临床效果。

本研究结果显示，治疗前，两组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于治疗前，观察组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前，两组患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的IL-6、IL-1β及TNF-α 水平均低于治疗前，观察组患者的IL-6、IL-1β及TNF-α 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的消化系统症状及伪醛固酮症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的心血管系统症状发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示甘草酸二铵肠溶片能够降低不良反应发生率，降低治疗后炎症反应，且能够使患者保留更多的肝功能。甘草酸是甘草的主要活性成分，包括两种差向异构体，分别是18α-甘草酸（18α-glycyrrhizic acid，18α-Gly）和18β-甘草酸（18β-glycyrrhizic acid，18β-Gly）。18α-Gly 和18β-Gly 在理化性质、药效学、药动学以及不良反应等方面均有较大差异。甘草酸二铵盐属于第3 代甘草酸制剂，成分以18α-Gly 为主，而复方甘草酸苷属于第2 代甘草酸制剂，成分以18β-Gly 为主，相关研究表明，以18α-Gly 为主要成分的甘草酸二铵相比于以18β-Gly 为主的复方甘草酸苷药物安全性更好，具有更低的不良反应发生率，与本研究结果一致[16-17]。参考既往文献[18]，甘草酸二铵肠溶片能够抑制高迁移率蛋白族1，抑制炎性因子的生成，减轻肝脏炎症反应，同时可拮抗氧化剂对肝脏细胞的破坏。甘草酸二铵肠溶片用于各种急慢性肝炎的治疗，具有抗炎、抗氧化、降酶、保护肝细胞膜、免疫调节、改善肝功能等多重药理作用，可用于保肝综合治疗，临床用药需求较高，受到临床医生和患者的高度认可，可以显著改善传统口服甘草酸制剂的伪醛固酮症、胃肠道反应高等安全性问题，产品更安全，治疗效果更优，可以帮助优化肝病患者治疗方案。

同时，本研究尚有不足，研究对象人数较少，纳入影响患者预后的血清学指标较少。笔者将在日后的研究中，进一步增加调查人数，尽可能纳入更多影响因素，进一步证实本研究结论。

综上所述，甘草酸二铵肠溶片、硫普罗宁结合其他常规治疗方案治疗DILI 的效果确切，可有效改善患者肝功能指标，降低肝损伤，促进胆汁酸代谢，且无明显不良反应发生，安全性更高，值得在临床推广。