慢性肾病矿物质及骨代谢紊乱是一种全身疾病——访华中科技大学同济医学院附属同济医院余学锋教授

文图/《中国当代医药》主笔 潘锋

余学锋教授主持学术报告会

由中国民族卫生协会主办的“2021 南京大学内分泌代谢论坛”6月4—6日在南京举行，论坛邀请多位国内临床与基础研究专家，全方位多角度地展示了我国内分泌代谢病基础研究和临床诊治方面的新观点、新技术、新成果。华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科主任、中华医学会内分泌学分会常委余学锋教授在题为“慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱”的报告中介绍说，慢性肾脏病相关的矿物质及骨代谢紊乱（CKD—MBD）是一种累及全身各器官系统的疾病，实验室生化指标异常、骨代谢异常、血管等软组织过钙化是CKD—MBD 的三大特征，临床治疗主要以调节钙、磷、活性维生素D和甲状旁腺激素（PTH）等治疗为主。

三大特征与生化改变

余学锋教授首先介绍说，慢性肾脏病（CKD）是指持续时间超过3 个月以上的肾脏结构和功能异常，依据病因、eGFR（G1～G5）和白蛋白尿（A1～A3）水平将CKD 分为低危、中危、高危和极高危4 期。CKD 相关的矿物质及骨代谢紊乱（CKD—MBD）是一种累及全身各器官系统的疾病，实验室生化指标异常、骨代谢异常、血管等软组织过钙化是CKD—MBD 的三大特征，CKD—MBD 可导致患者骨折以及心血管病发病率和全因死亡率增加。目前临床将CKD—MBD定义为由肾功能下降引起的矿物质骨代谢异常的全身性疾病，可能有如下一种或多种表现，一是钙、磷、PTH、FGF23 和维生素D 代谢异常，随着eGFR 降低CKD 各期血钙、血磷、PTH 水平都逐渐升高；二是骨转换转化、矿化、容量、线性生长或强度异常；三是骨外钙化，如动脉钙化、瓣膜钙化、心肌钙化或其他软组织钙化。

余学锋教授介绍，CKD—MBD的生化改变主要有FGF23、PTH、血磷升高；活性维生素D、血钙降低；冠状动脉钙化、主动脉钙化、异常钙质沉积；矿化、转换、容量等骨组织学异常以及骨密度减低。大多数eGFR ＜60 mL/（min·1.73m2）的CKD 成人患者都存在继发性甲状旁腺功能亢进，因此需要对所有eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）的患者，通过测定循环PTH 浓度来监测他们是否发生了继发性甲状旁腺功能亢进。除了监测PTH 外还要监测血清钙、磷酸盐、25 羟-维生素D 水平和碱性磷酸酶，最好是监测骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）。目前虽然没有对监测频率的统一要求，但建议血清钙、磷酸盐可每1～3 个月检测一次，PTH可每3～6 个月检测一次，当影响这些指标的治疗措施改变时应提高上述所有指标的评估频率，即一个月检测一次，维生素D 可半年至一年检测一次。

余学锋教授介绍说，大多数患者在eGFR 下降至低于25 ～40 mL/（min·1.73m2）以前血清钙和磷通常正常。25 羟—维生素D缺乏是CKD 患者的一种常见表现，与PTH 水平升高和继发性甲状旁腺功能亢进相关。当eGFR 下降至小于40 mL/（min·1.73m2）时，循环中骨化三醇水平开始下降，终末期肾脏病患者通常明显下降。造成这一现象的原因除了有功能的肾实质丢失外，磷潴留和FGF23 水平升高也会导致骨化三醇生成减少。PTH水平是衡量继发性甲状旁腺功能亢进的指标，可做为替代指标用于识别低骨转换或高骨转换，血清全段（1～84）PTH 为正常上限的9 倍（如588 pg/mL）或更高则通常与纤维囊性骨炎如重度甲状旁腺骨病相关，极低的PTH 水平（＜100 pg/mL）通常与动力缺失性骨病相关。尽管BSAP 不能用于诊断骨质疏松，但可能提供证据支持某种类型肾性骨病的存在。其他用于评估和处理骨质疏松的骨转换标志对评估和处理CKD—MBD 并没有帮助，这是因为骨质吸收的优选生化标志物血清C-端交联肽（CTX）和骨形成的优选生化标志物血清Ⅰ型胶原前肽（PINB）的单体形式都会被肾脏清除，而不经肾脏清除的可用生化标志物体只有BSAP、抗酒石酸酸性磷酸酶和PINB 的三聚体形式。

骨病表现多样

余学锋教授介绍，CKD 相关性骨病有多种表现形式，纤维囊性骨炎的特点是继发性甲状旁腺功能亢进导致的高骨转换；动力缺失性骨病的特点是低骨转换，大多数病例是由甲状旁腺功能过度受到抑制引起，这也是腹膜透析和血液透析患者中发生的主要骨损害；骨软化症的特征是低骨转换伴骨矿化异常，与维生素D 缺乏有关；混合性尿毒症性骨病的特征是高骨转换或低骨转换以及异常矿化。肾性骨病是CKD—MBD 存在的骨骼异常，是基于骨形态学方法做出的诊断即通过骨活检后行组织形态分析所做出的诊断。早在20世纪初期就有中国学者描述了肾性骨病，“这类骨病与佝偻病、软骨病或囊性纤维性骨炎相似，但主要见于慢性肾功能不全，其最主要的代谢缺陷为大量的磷从肠道排泄，导致肠道钙的吸收减少。”

余学锋教授介绍，肾性骨病最早的突出性表现是继发性甲状旁腺功能亢进，继发性甲状旁腺功能亢进源于甲状旁腺对细胞外钙水平降低做出的适当反应，PTH 浓度升高，通过增加肠吸收以及增加骨质吸收来动员钙，由此来维持血钙水平的正常，因此继发性甲状旁腺功能亢进的生化特点是PTH 浓度升高，血清钙浓度正常或降低。临床实践发现多种病因可造成继发性甲状旁腺功能亢进，一是慢性肾病，如活性维生素D 产生障碍、高磷血症、低钙血症；二是肾性失钙，包括特发性高尿肾，使用袢利尿剂等；三是钙摄入减少；四是骨吸收受到抑制，如使用双膦酸盐、地诺单抗治疗以及骨饥饿综合征；五是钙的吸收障碍，包括维生素D缺乏、减重手术、严重慢性腹泻症、胰腺疾病所致脂肪吸收不良等。CKD 所致的继发性甲状旁腺功能亢进症是指以CKD—MBD 为特征的生化异常，临床需要与原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）进行鉴别诊断，偶有PHPT 患者总钙和钙离子浓度始终正常即血钙正常性PHPT，此类患者通常是在评估低骨密度时才引起医生的注意。

余学锋教授介绍，在CKD3～5期患者存在如下但不限于以下各种情况则提示存在骨病：一是不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙血症、不能解释的低磷血症、可能的铝中毒以及CKD—MBD 患者接受二膦酸盐治疗前。二是有 CKD—MBD 证据的CKD3～5 期患者，有CKD—MBD或/和骨质疏松风险者建议进行BMD 检测以评估骨折的风险，因为此结果会影响其后续治疗。三是CKD3～5 期患者如果要根据肾性骨病的类型来确定治疗方案可行骨活检，如果不能行骨活检则可用血清PTH 或BSAP 来评价骨病，因为其水平的显著增高或降低能够有助预测潜在的骨转换水平。

余学锋教授说，动力缺失性骨病的特征是骨形成较低或缺乏，并伴有类骨质缝较窄、细胞数量降低和轻微的骨髓纤维化，这意味着骨转换明显减少，成骨细胞和破骨细胞缺乏活性，动力缺失性骨病常见于血液透析和腹膜透析患者尤其是糖尿病患者中。KDIGO 工作组回顾了1983—2006年间开展的骨组织学研究，发现动力缺失性骨病的患病率在CKD3～5 期患者、血液透析患者和腹膜透析患者中分别为18%、19%、50%。动力缺失性骨病常见危险因素有使用含钙的磷结合剂、高钙透析液和活性维生素D类似物，其他可能的危险因素包括年龄较大和糖尿病。动力缺失性骨病患者一般没有症状，但部分患者可发生骨痛且这些患者发生骨折和高钙血症的风险升高。

余学锋教授说，骨活检仍然是动力缺失性骨病的金标准，可以将血清PTH 和BSAP 作为动力缺失性骨病和其他CKD 相关代谢性骨病的替代生物标志物，尽管在CKD 患者中这些标志物准确分类骨病的敏感性和特异性有限。动力缺失性骨病治疗目前尚无特异性治疗方法，主要的治疗手段一是使用不含钙的磷结合剂而不是含钙磷的结合剂；二是给予生理剂量的维生素D，但目前尚不清楚理想的剂量，且因所使用的维生素D 类似物而异；三是使用低钙透析液或非标准透析液，尤其是更换为不含钙磷的结合剂，停用维生素D 后PTH 水平仍较低的患者，低钙透析液能带来更低的血清钙离子水平和更高的PTH 水平；四是给予PTH 试验性疗法可能对动力缺失性骨病患者有益。

余学锋教授强调，终末期CKD 与脆性（低创伤性）骨折风险增加有关，由于患者骨骼矿化障碍，肌肉减少，身体虚弱，跌到风险增加，造成骨折相关死亡风险随CKD 加重而增加。骨折风险的评估可以根据骨折临床危险因素，也可以在大部分患者中使用双能X线吸收法（DXA）测量BMD。eGFR≥30 mL/（min·1.73m2）的CKD 患者，WHO 的BMD 标准是相比成年人平均BMD，T 值≤-2.5 个标准差或存在脆性骨折则可用于诊断骨质疏松，但前提是未提示可能共存肾性骨营养不良或CKD—MBD 的生化异常，如甲状旁腺功能亢进或高磷血症。eGFR＜30 mL/（min·1.73m2）的CKD 患者，若BMD 的T 值低或有脆性骨折史则其骨生理学更为复杂，CKD—MBD 的特点可能占主导地位，在这种情况下只有在排除了CKD—MBD 后才能诊断骨质疏松。此外，对于血管钙化，临床通常不会通过影像学来常规筛查，但会假定所有的患者都有血管钙化的风险或有一定程度的血管过钙化。虽然血管钙化是CKD—MBD的表现之一且可通过其识别心血管疾病死亡风险增加的患者，但有无血管钙化也不会影响患者的治疗和管理策略。

四个治疗目标

余学锋教授介绍，治疗高磷血症、维持正常血钙水平、治疗维生素D 缺乏症、治疗高PTH 是CKD—MBD 的四个治疗目标。血清磷酸盐应维持在1.13～1.78 mmol/L，治疗高PTH 前应先持续性治疗高磷血症（＞1.77 mmol/L）并将血磷水平控制在正常范围。维持正常血钙水平很重要，对于无症状或轻度低钙血症患者可不使用钙或维生素D衍生物以免引起高钙血症。有研究表明，低维生素D 水平与血液透析患者的早期死亡率增加有关，因此必须纠正维生素D 缺乏症，同时需将PTH 水平维持在PTH 正常上限的2～9 倍。

余学锋教授分别介绍道，在治疗高磷血症方面，高磷血症就诊后应立即开始针对PTH 持续监测，如超过上限2～9 倍应进行治疗，但将PTH 降至特定PTH 正常上限的2 倍以下并不可取，因为这样会导致动力缺失性骨病的发病率升高。治疗高磷血症的方法包括限制饮食磷酸盐摄入；血液净化，提高清除效率；药物降磷，使用含钙的结合剂、树脂类结合剂或碳酸镧，非钙磷结合剂是透析患者较好的选择之一。饮食方面补充蛋白质会促进磷酸盐的吸收，因此不应限制蛋白质摄取，但应鼓励患者避免含磷酸盐饮食的摄入如含磷酸盐食品添加剂、乳制品、某些蔬菜、很多加工食品和可乐饮料，同时摄取更多高生物价值来源的蛋白质如肉类和蛋类。药物降低高磷可选择磷结合剂，钙剂是大多数非终末期CKD 患者的主要选择之一，钙剂的种类有碳酸钙和醋酸钙。含钙的磷结合剂所提供的元素钙应低于1500 毫克/天，加上饮食中钙的摄取，元素钙总量不应超过2000 mg/d。高钙血症或低PTH 水平，血钙高于2.6 mmol/L 时应减量或暂停补钙和维生素D 活性类似物直到钙水平恢复正常。含钙磷结合剂可引起骨外钙磷沉积，尤其是高磷血症的患者可能会在CKD 患者中诱发正钙平衡导致血管钙化。

在维持正常血钙治疗方面，轻度低钙血症在一定程度上可以通过治疗维生素D 缺乏来处理，营养性维生素D 缺乏可促发低钙血症，此外，治疗高磷血症还可能有助于治疗轻度低钙血症。一般不使用钙剂或维生素D 衍生物如骨化三醇或合成维生素D 类似物来专门治疗无症状的轻度低钙血症，这些药物会增加高钙血症或正钙平衡的风险。

治疗维生素D 缺乏症的原则是以最小剂量的维生素D3维持血PTH、钙、磷在合适的目标范围，避免出现高钙、高磷不良反应；CKD 患者血浆PTH 超过的目标范围分别为3 期＞70 pg/mL，4期＞110 pg/mL，5 期200 ～300 pg/mL，因此治疗前要纠正钙磷水平异常。维生素D 的制剂和剂量与一般人群相同，骨化三醇仅用于进展性甲状旁腺功能亢进患者，在血液透析患者中维生素D2和维生素D3均可有效补充维生素D。临床需要注意使用活性维生素D 治疗可能出现的不良反应，包括PTH 过度抑制、骨细胞成长不良、造成骨正常代谢障碍、导致动力缺失性骨病；增加小肠对磷的吸收，从而抵消了控制高血磷的努力；高血钙以及Ca×P 乘积增高，引起骨外迁移性钙化出现软组织钙化，因此在维生素D 缺乏症治疗中应严密监测PTH，防止PTH 过度抑制以及钙、磷增高的负面后果。

在高PTH 治疗方面，目前CKD3 ～5 期非透析患者的最佳PTH 水平尚不清楚，但是如果PTH 水平持续升高则要评估患者是否存在高磷血症、低钙血症、高磷饮食摄入及维生素D 缺乏。对大部分PTH 升高至超过检测参考上限2.3～3 倍的患者要进行治疗，血液透析患者PTH 维持于正常值高限的2～9 倍，因为高于或低于此值CKD5 期患者的死亡风险都明显增加，并可能出现纤维囊性骨炎或动力缺失性骨病。CKD4～5 期患者伴有严重的或进行性加重的甲状旁腺功能亢进可以使用活化维生素D 骨化三醇，若血清磷高于正常范围或校正的血清总钙浓度＞2.37 mmol/L 则不使用骨化三醇。透析治疗PTH 升高的方案包括使用拟钙剂、骨化三醇或合成维生素D 类似物，拟钙剂也可联用骨化三醇或合成维生素D 类似物，如果骨化三醇未充分降低PTH可加用西那卡塞。

此外，临床可见一类难治性甲状旁腺功能亢进，患者血清PTH持续进行性升高，尽管使用维生素D 衍生物和西那卡塞治疗且未引起明显高钙血症或高磷血症，PTH仍不能降至小于600 pg/ml，此类严重疾病可能需要甲状旁腺切除术。余学锋教授最后说，肾性骨病是慢性肾病患者矿物质骨代谢异常同时伴多系统病变而构成的临床综合征，目前的临床治疗主要以调节钙、磷、活性维生素D、PTH 等为主。此外，高磷血症与CKDESRD 患者的发生、发展和预后密切相关，需结合饮食控制、药物降磷、血液净化来纠正高磷血症。