HER-2蛋白表达与多层螺旋CT胃癌征象相关性分析及应用

李玉珠， 李亚平， 李彦良

1. 招远市人民医院普通外科一病区， 山东 招远 265499； 2. 山东省肿瘤医院胃肠肿瘤外科， 山东 济南 250000

胃癌属于最常见的恶性肿瘤之一，亦是发病率最高的消化道恶性肿瘤，死亡率一直居高不下，手术切除是临床主要治疗手段并具有较满意效果，但晚期胃癌患者由于出现了多发转移，临床预后普遍较差[1]。多层螺旋CT(MSCT)是胃癌诊断和分期评价的重要方法，已普遍被临床用于胃癌的早期诊断和预后评估。人类表皮生长因子受体-2(HER-2)分布也非常广泛，其扩增和过表达已在不同肿瘤中被发现，研究[2,3]证实胃癌可以检测到癌细胞11%～16%的扩增，20%的过表达，3%的突变，在其他卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌、前列腺癌等多个癌症均可检测到HER-2基因的变化。本研究对HER-2蛋白表达与MSCT胃癌征象关系进行了分析和探讨，旨在分析肿瘤蛋白与是否可能与影像学存在一定的联系性，进而为临床的诊断和预后评估提供数据参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年1月至2020年8月我院保存的胃癌组织标本134例，其中，男性79例，女性55例；年龄30～78岁，中位年龄59岁；TNM分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期36例，Ⅲ期44例，Ⅳ期32例；部位：胃底贲门60例，胃窦51例，胃体23例。本次研究获得医院伦理委员会批准。纳入标准：胃癌诊断符合《胃癌诊断标准(WS 316-2010)》[4]；本院行MSCT检查；在影像检查前，患者未行放化疗等治疗；临床影像资料完整。排除标准：有其他恶性肿瘤者；影像图像质量欠佳。

1.2 方法

1.2.1MSCT检查

使用我院MSCT(美国GE公司生产)，患者空腹并于检查前10 min肌内注射20 mg 654-2，口服1000～1200 mL温水，患者常规仰卧位并根据病变位置差异加扫侧卧位和俯卧位。患者先给予平扫，扫描参数240 mA，120 kV，螺距1 mm，10 mm准直，常规扫描后1.5 mL/kg肘静脉注射欧乃派克，分别进行动脉期、门静脉期及延迟期扫描，观察病灶表面、周边组织及系膜淋巴结情况，检测平扫期CT值(HU)、动脉期CT值(HU)、静脉期CT值(HU)。

1.2.2免疫组化染色

免疫组化染色法检测HER-2表达情况：常规组织甲醛浸泡24 h后石蜡包埋后切片，脱蜡及水化；蒸馏水冲洗，5 min PBS溶液洗涤；修复抗原；10 min H2O2室温孵育，PBS 3次洗涤后分别滴加一抗(1∶100)，30 min、37℃温箱孵育，4℃孵育过夜；二抗滴加后30 min、37℃温箱孵育，PBS 3次洗涤；DAB显色，苏木素复染后树胶封片，最后显微镜观察染色情况。具体判定标准：胞膜无染色或低于10%的肿瘤细胞有胞膜染色为(-)；≥10%肿瘤细胞有微弱或几乎不可发现的细胞膜染色为(+)；≥10%肿瘤细胞，且有完整的弱到中度染色或基底外膜染色为(++)；≥10%肿瘤细胞，且有完整的强染色或基底外膜中高度染色为(+++)。其中(-)和(+)为阴性表达，(++)和(+++)为阳性表达[5]。

1.3 统计学处理

统计分析采用SPSS 22.0软件；HER-2阳性表达率采用n(%)表示；组间差异比较使用χ2检验；检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 HER-2表达与患者临床病理特征关系

高分化组织HER-2阳性表达率明显高于中低分化组织(P<0.05)；有淋巴结转移组织HER-2阳性表达率明显高于无淋巴结转移组织(P<0.05)。见表1。

表1 HER-2表达与胃癌临床病理特征关系

2.2 HER-2表达与MSCT征象关系

HER-2阳性表达病灶静脉期CT值明显低于HER-2阴性表达病灶(P<0.05)。见表2。

表2 HER-2表达与MSCT征象关系

2.3 不同HER-2阳性表达与患者临床病理特征关系

HER-2表达(+++)组织高分化比例明显高于HER-2表达(++)组织(P<0.05)。见表3。

表3 不同HER-2阳性表达与患者临床病理特征关系

2.4 不同HER-2阳性表达与MSCT征象关系

HER-2表达(++)和(+++)病灶表面毛糙、溃疡、系膜淋巴结肿大、平扫期CT值、动脉期CT值和静脉期CT值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 不同HER-2阳性表达与MSCT征象关系

3 讨论

胃癌是常见消化系统恶性肿瘤，但其发生和发展均受到多种因素影响且发病机制还有待进一步明确。HER-2是酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体，已有研究[6-8]证实HER-2具有临床治疗监测及预后的作用，而HER-2基因的过表达与肿瘤的发生发展密切相关，故而HER-2已成为肿瘤靶向治疗药物研发的重要靶点，现阶段国家药监局批准的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗均是HER-2靶点药物，已被批准临床应用于乳腺癌和胃癌的治疗。

本研究发现，有淋巴结转移组织HER-2阳性表达率明显高于无淋巴结转移组织，高分化组织HER-2阳性表达率明显高于中低分化组织。上述结果提示存在淋巴结转移和高分化的胃癌组织具有较高的HER-2阳性表达。多项研究发现[9-12]，HER-2蛋白成年人中在极少数组织内低水平表达，多在胎儿时期表达，超过30%的子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等人类肿瘤中均存在HER-2基因的异常扩增或表达，提示HER-2的过度表达与肿瘤的发生和侵袭有关，可提高转移的危险，其表达水平可改变肿瘤对激素和化疗药物的敏感性，上述研究均说明HER-2的异常表达对预测胃癌的分化程度和转移具有密切相关性，但具体机制还有待进一步证实。

MSCT具有良好的空间分辨力解剖图像，可与提供的灌注成像功能信息结合直接评价人体胃组织的血流灌注情况，较磁共振检查具有成像迅速、操作简单等优点，是现阶段诊断胃癌的主要方法[13]。胃癌MSCT的影像征象与肿瘤病理改变关系密切，探讨HER-2蛋白表达与MSCT胃癌征象相关性可能为胃癌的治疗和预后评估提供参考[14]。本研究结果显示，HER-2表达与病灶表面毛糙、溃疡、系膜淋巴结肿大、平扫期CT值和动脉期CT值无明显关系，但HER-2阳性表达病灶静脉期CT值明显低于HER-2阴性表达病灶。上述结果提示HER-2蛋白表达与MSCT静脉期CT值有关。HER-2是血管生成诱导的重要因子，可作用于血管内皮生长因子受体而促进肿瘤血管新生，研究发现[15]，肿瘤血管生成情况与肿瘤CT强化程度判定具有关联性，由于MSCT对胃癌扫描的强化峰值主要在静脉期出现，因此静脉期比动脉期稳定性更好，故而可更稳定地反映胃癌肿瘤的血液供应情况，这也是HER-2蛋白表达与静脉期CT值存在差异而与动脉期CT值无显著差异的主要原因。

进一步研究发现，HER-2表达(+++)组织高分化比例明显高于HER-2表达(++)组织，而HER-2表达(++)和(+++)病灶表面毛糙、溃疡、系膜淋巴结肿大、平扫期CT值、动脉期CT值和静脉期CT值比较差异无统计学意义，这可能与本研究样本量较少有关，还有待进一步研究证实。血管生成参与了肿瘤的发展和转移过程，对肿瘤生长所需的营养、氧气及肿瘤周围血管网络构建具有重要作用，而HER-2属于血管生成转录因子之一，肿瘤分化程度升高时HER-2异常高表达，因此关于HER-2蛋白表达与多层螺旋CT胃癌征象值得进一步研究分析。

综上所述，HER-2蛋白表达与胃癌分化、淋巴结转移有一定关系，同时与MSCT静脉期CT值有关。