子宫颈癌2018年FIGO新分期Ⅲ C期患者预后分析

龙行涛，周 琦，王 冬，陈月梅，金福军

1.重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心，重庆 400030；2.重庆市东南医院肿瘤科，重庆 401336

2018年国家癌症中心公布，子宫颈癌发病占女性恶性肿瘤第6位，死亡人数占女性恶性肿瘤第8位。子宫颈癌是中国女性生殖道最常见的恶性肿瘤［1］。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）子宫颈癌临床分期已在世界范围内使用多年，它简便易行，实用性强，被临床广泛采用［2］。但是，随着现代影像学技术及手术病理学的不断发展，既往的分期系统存在的问题越来越突 出［3］。2018年10月召开的第22届FIGO年会上发布了子宫颈癌的新分期［4］。本次新分期中Ⅰ期变化争议较小，新的分期更能指导患者治疗及预后［5］。Ⅲ期变化是把淋巴结转移纳入新分期中，建议可通过影像学或病理学检查结果来判断淋巴结是否存在转移，盆腔淋巴结转移归为Ⅲ C1期，腹主动脉旁淋巴结转移归为Ⅲ C2期。但Ⅲ C期中仅按照淋巴结转移分期，未考虑肿瘤局部侵犯范围、肿瘤大小等因素，其对预后判断存在一定争议［6］。本文按照新分期回顾性分析了接受规范化治疗的子宫颈鳞癌、腺癌及腺鳞癌Ⅲ期患者的临床病历及预后资料，从而探讨新分期Ⅲ C期对患者预后的预测价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料

采用病例对照研究方法。根据子宫颈癌2018年FIGO新分期连续收集2011年1月—2014年12月在重庆大学附属肿瘤医院接收规范化诊治的Ⅲ期子宫颈鳞癌、腺癌及腺鳞癌患者的临床病历及预后资料。本研究经过重庆大学附属肿瘤医院伦理委员会批准，所有患者或家属均知情并签署知情同意书。本研究影像学诊断淋巴结转移标准：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）/计算机体层摄影术（computed tomography，CT）证实有短径≥1 cm肿大淋巴结且经2名影像医师诊断有淋巴结转移；正电子发射计算机体层摄影术（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）判断为转移性淋巴结。

1.2 入组标准和排除标准

入组标准：①患者年龄为18～85岁；② 组织病理学检查确诊为子宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌；③根据2018年FIGO分期为Ⅲ期；④ 参照美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）/FIGO等指南接受了规范化治疗。排除标准：①未完成主要治疗；② 复发后未接受抗肿瘤治疗；③影像学或手术后病理学检查未描述肿瘤大小及淋巴结状态；④ 放疗未行同步化疗；⑤ 新辅助化疗后疗效评价为进展；⑥ 合并其他恶性肿瘤病史。

1.3 治疗方法

一线标准治疗包括子宫颈癌根治术（C型子宫切除术）及盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结切除术+术后辅助同步放化疗、根治性同步放化疗±巩固化疗。复发后治疗：复发后接受了个体化治疗。包括放疗±化疗及（或）靶向治疗、中心病灶切除术或盆腔廓清术±化疗及（或）靶向治疗、单纯化疗、单纯靶向治疗、化疗+靶向治疗等。

1.4 观察指标

统计5年总生存率。总生存期为患者确诊至死亡或最后1次随访间隔时间。

1.5 随访方法

查阅电子病案系统，采集患者一般人口学特征及临床病历资料。采用电话、微信、病案系统等随访的方式，确定生存结局。41例患者失访，失访率为9.8%。随访截至2019年10月25日。中位随访时间64.96个月（7～102个月）。

1.6 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计量资料采用的形式表示，计数资料采用绝对数（%）表示。采用χ2检验和Kruskal-Wallis H检验进行组间比较；采用Kaplan-Meier法计算生存率；单因素生存分析采用log-rank检验；组间两两比较采用Bonferroni矫正P值；多因素生存分析采用COX比例风险回归模型进行（单因素分析P<0.2变量入选多因素分析）。采用GraphPad Prism 6.01软件绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病历资料

符合入选标准共503例患者，满足排除标准85例（未完成治疗27例，影像学或者病理学检查未描述淋巴结状态或肿瘤大小32例，合并其他恶性肿瘤3例，13例患者复发后未接受任何治疗，其他10例）。418例患者最终纳入研究，其中Ⅲ A期42例（10.0%），Ⅲ B期120例（28.7%），Ⅲ C1期190例（45.5%），Ⅲ C2期66例（15.8%）。对4组患者进行人口学特征比较，结果发现，年龄方面差异有统计学意义（P=0.003），进一步两两比较发现，Ⅲ C1期患者较Ⅲ A期更年轻（P<0.001），而4组患者组织学类型、组织分化、肿瘤大小、放射治疗类型、是否巩固化疗差异均无统计学意义（P>0.05）；Ⅲ C1、Ⅲ C2期两组中接收根治术和腹腔镜微创手术比例差异均无统计学意义（P>0.05，表1）。

表1 Ⅲ期子宫颈癌患者临床病历资料Tab.1 Demographics of patient with stage Ⅲ cervical cancer［n (%)］

2.2 影响Ⅲ期子宫颈癌患者预后的单因素及多因素分析

单因素分析结果显示，FIGO分期、肿瘤大小、是否行根治术是影响患者预后危险因素。其中Ⅲ C1期患者5年生存率为54.1%，高于Ⅲ A期的43.3%（P=0.484）及Ⅲ B期的40.6%（P=0.042），但差异无统计学意义。Ⅲ C2期患者5年生存率最低，仅为23.1%，均显著低于Ⅲ C1期（P<0.001）、Ⅲ A期（P=0.009）及Ⅲ B期（P=0.002），差异均有统计学意义（图1A）。患者年龄、组织学类型、组织分化、是否为腹腔镜微创手术、放射治疗类型、是否行新辅助化疗、是否巩固化疗均对预后无明显影响（P>0.05，表2）。对单因素分析P<0.2变量纳入多因素模型分析，Ⅲ C1期较Ⅲ A期和Ⅲ B期均没有明显增加死亡风险；Ⅲ C2期独立增加死亡风险为Ⅲ C1期的2.0倍，Ⅲ B期的2.6倍，Ⅲ A期的近3.0倍。肿瘤大小、是否行根治术也是影响患者预后独立危险因素（表2）。

表2 影响Ⅲ期子宫颈癌预后单因素及多因素生存分析结果Tab.2 Univariate and multivariate analyses for survival in stage Ⅲ

2.3 基于T分期评价Ⅲ C1期患者预后

根据T分期将Ⅲ C1期分为T1期（肿瘤局限在子宫颈）、T2a期（肿瘤超出子宫颈，但未达阴道下1/3且无子宫旁侵犯）、T2b期（肿瘤侵犯子宫旁未达盆壁，阴道侵犯未达阴道下1/3）、T3期［肿瘤侵犯达阴道下1/3或（和）子宫旁侵犯至盆壁］。单因素分析结果显示，T分期是影响Ⅲ C1期患者预后的危险因素（5年生存率T1期为72.2%，T2期为54.1%，T3期为18.6%，P<0.001，图1B）。肿瘤直径≥4 cm组患者5年生存率为44.1%，明显低于<4 cm组的65.9%（P=0.003）；接受根治术组患者5年生存率为63.5%，明显高于未手术组的34.9%（P<0.001）；而年龄、组织学类型、组织分化、是否为腹腔镜手术、放射治疗类型、是否行新辅助化疗、是否巩固化疗均对预后无明显影响（P>0.05，表3）。对单因素分析P<0.2变量纳入多因素模型分析，结果显示，T分期仍然是影响2018年FIGO分期Ⅲ C1期患者预后的独立危险因素（P<0.001，表3）。Ⅲ C1（T1）期患者5年生存率显著高于Ⅲ A期（P=0.004）和Ⅲ B期（P<0.001）；Ⅲ C1（T2）期患者5年生存率与Ⅲ A期（P=0.522）和Ⅲ B期（P=0.133）比较，差异无统计学意义；Ⅲ C1（T3）期患者5年生存率明显低于Ⅲ A期（P=0.001）和Ⅲ B期（P=0.001，图1C）。

表3 影响Ⅲ C1期患者预后单因素及多因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analyses for survival in stage Ⅲ C1

2.4 基于病理学分期及影像分期评价Ⅲ C1期患者预后

进一步比较行根治性子宫切除术后病理确诊盆腔淋巴结转移Ⅲ C1p期患者与影像学证实盆腔淋巴结转移Ⅲ C1r期患者预后。生存分析结果显示，Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者5年生存率为64.5%，明显高于Ⅲ C1r（T2b/T3）期的34.9%（P<0.001）。多因素生存分析结果显示，Ⅲ C1r期患者死亡风险为Ⅲ C1p期患者的2.7倍（P<0.001）。Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者5年生存率显著高于Ⅲ B期（P<0.001），而与Ⅲ A期比较，两者差异无统计学意义（P=0.034）；Ⅲ C1r（T2b/T3）患者5年生存率与Ⅲ A期（P=0.046）及Ⅲ B期（P=0.042）比较，差异无统计学意义（图1D）。

图1 2018年FIGO分期为Ⅲ期的子宫颈癌患者生存曲线 Fig.1 Survival curve based on 2018 FIGO stage Ⅲ

3 讨 论

子宫颈癌2018年FIGO新分期中增加Ⅲ C期解决了淋巴结转移影响预后但始终未纳入分期的问题，使得FIGO分期与TNM分期更加趋向一致。淋巴结转移是影响患者预后的高危因素毋庸置疑，但是自Ⅲ C期以前，均是以肿瘤大小和局部侵犯范围进行分期，而新的Ⅲ C期仅以淋巴结转移为依据，没有考虑局部肿瘤侵犯范围，其异质性可能较大［7］。本研究结果显示，新分期Ⅲ C1期并没有较Ⅲ A期及Ⅲ B期患者增加死亡风险，新的Ⅲ C1期可能并不能完全代表及准确预测其预后。Matsuo等［8］回顾性分析SEER数据库 11 733例Ⅲ期子宫颈癌病例，同样发现Ⅲ C1期患者5年生存率为62.1%，反而高于Ⅲ A期的46.0%及Ⅲ B期的42.6%；Ⅲ C1期较Ⅲ A期及Ⅲ B期死亡风险反而更低，遗憾的是研究者并没有同时比较Ⅲ C2期预后结果。本文纳入Ⅲ C2期患者预后价值判断，结果提示其预后最差，死亡风险显著升高，表明Ⅲ C2期这部分患者能准确预测预后。Thomas等［9］回顾性分析发现，新分期使59%的患者分期上升，其中Ⅲ C期占48%。然而，Ⅲ C期患者3年总生存率反而明显高于Ⅲ A和Ⅲ B期（61%vs25%，P=0.017）。倪镌等［10］回顾性分析结果显示，2018年FIGO新分期能较好地反映ⅡB～ⅣB期子宫颈鳞癌患者的临床特点和预后情况，但该研究未纳入2009年FIGO分期ⅠB～ⅡB期子宫颈癌伴淋巴结转移患者，这部分患者可能是Ⅲ C期预后差异较大的重要原因。

既然新分期的Ⅲ C1期未考虑肿瘤局部侵犯的影响因素，且可能是影响其预后异质性较大的原因。我们根据T分期对Ⅲ C1期进行了亚组分析，证实T分期是影响Ⅲ C1期患者预后的独立危险因素，肿瘤局限在子宫颈Ⅲ C1（T1）期患者的预后显著优于Ⅲ A和Ⅲ B期患者。同时基于病理学分期及影像学分期分析Ⅲ C1期患者预后，也发现Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者5年生存率明显高于Ⅲ C1r（T2b/T3）期。Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者生存预后反而优于Ⅲ B期患者。以上结果说明，对于单纯盆腔淋巴结转移，但局部子宫颈外无明显侵犯患者通过规范治疗后预后仍较好，这部分患者应该区别管理。有研究［11］报告，存在子宫旁侵犯或肿瘤最大直径>4 cm患者出现淋巴结转移个数常大于2个。推断T分期和N分期均是影响子宫颈癌患者预后的独立危险因素［12］。最近，美国的一项大规模研究［13］也证实了盆腔淋巴结转移患者的预后很大程度上取决于局部肿瘤（T）的程度，提示肿瘤本身的影响可能与淋巴结转移同样重要，甚至更重要。

综上结果，可见对于新分期Ⅲ C1期患者，肿瘤的累及局部范围不同，其预后可能相差极大。尽管2018年FIGO新分期提高了Ⅰ期和Ⅳ期患者的生存区分能力，但Ⅲ C1期可能存在高分期预后优于低分期预后的现象，这与分期系统设置的初衷相违背。在临床中，新分期Ⅲ C1期还需要与 T 分期相结合来指导临床应用及预后判断。这需要我们在临床实践中不断思考总结，共同完善现有的分期系统。根据此次研究的结果，我们假设在保留2018年FIGO新分期的基础上，提出一些建议FIGO分期进行调整，比如可将Ⅲ C1期根据T分期进行再分期，考虑是否存在肿瘤局部侵犯，肿瘤大小、淋巴结转移个数等危险因素进行亚分期。2016年，李双等［14］报告国内一项多中心大样本的回顾性研究，提出子宫颈癌手术病理学分期系统，研究者认为手术病理学分期可以更准确地预测预后及指导辅助治疗。该分期系统将淋巴结转移划分为ⅡC期，且根据淋巴结转移的数量和部位分为不同亚期。研究者认为手术病理学分期和评分系统比FIGO分期有更好的同质性和辨识力。但是在该研究中腹主动脉旁淋巴结转移患者5年总生存率为38.5%，划分为ⅡC3期，其预后明显差于Ⅲ期患者，同样存在一定缺陷。由于子宫颈癌主要发生在发展中国家，缺乏相关设备及手术医师，因此，FIGO一直没有在子宫颈癌中推广手术病理学分期，其相关研究及临床应用需进一步证实。对于Ⅲ C期是否行淋巴结切除而进行病理学分期，对预后影响目前仍存在争论，支持者建议切除≥2 cm的肿大淋巴结，减少肿瘤负荷，认为可以改善预后。反对者认为手术可能延长放疗开始时间，与根治性放疗相比，未明显改善预后［15］。相关结果需进一步的前瞻性临床试验证实。

本研究为回顾性分析，且部分分期样本量少，可能产生一定偏倚。另外，本研究部分患者未使用PET/CT，而根据CT/MRI影像学诊断淋巴结转移可能会对结果产生一定的影响。子宫颈癌复发患者没有标准治疗模式，治疗方法差异较大，难以比较复发后治疗模式对预后的影响，也可能存在一定偏倚。本研究提出了新分期系统的修改意见，仅仅基于一次单中心的回顾性研究，除了基本人口学、影像学与病理学信息，仍然存在一些治疗差异的混杂因素。本研究对于修正这个新的分期系统，提出更好的预测模型，但还需要大样本多中心的数据证实。总之，显然新的Ⅲ C1期子宫颈癌缺乏同质性，局部肿瘤侵犯因素仍然是影响子宫颈癌患者预后的显著因素。修订后的2018年FIGO子宫颈癌分期中Ⅲ C1期应该基于T分期分类的风险分层管理，这是至关重 要的。