特发性膜性肾病患者免疫抑制剂治疗后新发糖尿病的危险因素分析

任燕 邵丽娜 陈茂盛 金娟 龚建光 李一文 何强

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）是成人肾病综合征最常见的病因。研究发现，膜性肾病的发生与长期暴露于高水平的细颗粒（PM 2.5）环境有关；尽管约30%的患者可自发缓解，但多数患者需要持续使用免疫抑制剂（immunosuppressive drugs,ISDs）治疗[1]。肾脏疾病改善全球结果（the kidney disease improving global outcomes,KDIGO）指南建议将环磷酰胺和类固醇作为IMN的一线治疗方法；并推荐钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors,CNIs），包括他克莫司和环孢霉素，作为初始治疗的唯一替代方案[2]。多项研究证实了他克莫司联合皮质类固醇治疗IMN的效果[3-5]。一项荟萃分析显示，他克莫司诱导IMN患者在1年内疾病缓解的疗效与环磷酰胺相当[6]。鉴于环磷酰胺的不良反应较多，许多IMN患者在获得治疗相关的知情同意时会选择CNIs治疗。然而临床发现，在使用他克莫司治疗IMN后，部分患者出现高血糖现象，提示ISDs或可致糖尿病。在器官移植研究领域中，糖皮质激素和CNIs的使用被认为是移植后糖尿病发生的主要原因[7]。目前关于ISDs使用后新发糖尿病的大部分认知来自非慢性肾脏病人群，如类风湿疾病患者中类固醇诱导的糖尿病研究[8]。对ISDs治疗的IMN患者新发糖尿病（new-onset diabetes mellitus,NODM）的发生率和危险因素缺乏了解。本研究旨在分析使用他克莫司联合低剂量皮质类固醇治疗的IMN患者发生NODM的危险因素，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年9月至2019年8月浙江省人民医院肾脏病中心收治的IMN患者102例，均经肾活检确诊。患者均采用他克莫司联合低剂量皮质类固醇治疗，疗程至少3个月。其中男62例，女40例；年龄50（33，62）岁。治疗后随访7.7～30个月，中位随访时间14.7个月。其中ISDs治疗后发生NODM患者38例（NODM组），未发生NODM患者64例（no-NODM组），NODM发生率为37.2%。NODM标准：患者有糖尿病症状伴有随机血糖浓度≥11.1 mmol/L，或空腹血糖浓度≥7.0 mmol/L，或在口服葡萄糖耐量试验中2 h血糖浓度≥11.1 mmol/L，或糖化血红蛋白≥6.5%[9]。本研究经医院医学伦理委员会批准（批件号：2020QT150）。

1.2 方法 患者糖皮质激素口服初始剂量为每日0.4 mg/kg，然后每4周减少5 mg至10 mg/d，连续6个月。他克莫司口服的初始剂量为每日0.05 mg/kg，并根据靶浓度调整至5～8 ng/ml[10]。同时，伴高血压患者予以降压药治疗，以达到＜130/80 mmHg的目标水平；严重低白蛋白血症（＜20 g/L）患者进行抗凝治疗[10]。

1.3 疗效评价 完全缓解：治疗开始后蛋白尿＜0.3 g/d，经2次检测（至少间隔1周）确认，血清白蛋白水平、血清肌酐水平正常。部分缓解：治疗开始后蛋白尿＜3.5 g/d，且其峰值降低50%或以上，经2次检测确认，至少间隔1周。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。危险因素分析采用logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 102例IMN患者接受ISDs治疗后疾病完全缓解55例，部分缓解25例，缓解率为78.4%。NODM组与no-NODM组患者缓解率分别为86.8%（33/38）、73.4%（47/64），两组患者疾病缓解率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 NODM组与no-NODM组患者临床特征比较 与no-NODM组相比较，NODM组患者年龄较大，空腹血糖水平较高，LDL-C水平较低（均P＜0.05）。两组患者性别、高血压家族史、高血压病史、糖皮质激素使用史、BMI、血清白蛋白、血清肌酐、eGFR、TG、24 h 尿蛋白、血尿酸、病理分期等方面比较差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。见表1。

表1 NODM组与no-NODM组患者临床特征比较

2.3 IMN患者ISDs治疗后NODM的危险因素分析 单因素logistic回归分析显示，年龄每增加10岁、空腹血糖水平和LDL-C是IMN患者ISDs治疗后NODM的危险因素。由于体重超重（BMI≥24）与胰岛素抵抗之间的关系明确，进一步分析将体重超重纳入其中。由于糖皮质激素存在可能导致高血糖的不良反应，进一步分析纳入了糖皮质激素使用史。以NODM为因变量，以年龄、糖皮质激素使用史、超重、空腹血糖和LDL-C为自变量，进行多因素logistic回归分析。结果显示，年龄增加、空腹血糖偏高是IMN患者ISDs治疗后发生NODM的独立危险因素（均P＜0.05）。见表2。

表2 NODM组与no-NODM组患者临床特征比较

3 讨论

本研究中，在接受他克莫司联合低剂量皮质类固醇治疗的102例IMN患者中，有38例患者出现NODM，发生率为37.25%。这38例NODM患者中50%的患者在治疗3个月内出现。本研究患者中位年龄为50岁，第1个四分位数和第3个四分位数之间的年龄范围为33～62岁。这一年龄范围具有代表性，与以往膜性肾病的研究报道相似[11-12]。年龄增加和偏高的空腹血糖是IMN患者ISDs治疗后发生NODM的危险因素，提示在制定IMN患者的治疗策略时，需要结合年龄和空腹血糖水平考虑。有研究认为，基线蛋白尿水平和甲泼尼龙的大量使用与NODM显著相关，特别是在50岁以上的患者中，年龄是NODM的主要危险因素[13-14]。

一项荟萃分析表明，糖皮质激素诱导的高血糖发生频率较高[8]。本研究结果提示IMN患者接受他克莫司联合低剂量皮质类固醇治疗后NODM发生率较高，部分原因可能是低剂量皮质类固醇和他克莫司的叠加效应。他克莫司致糖尿病作用的可能机制是胰岛细胞坏死导致胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗增加[15]。葡萄糖耐量随年龄增长逐渐下降[16-17]，这可能是由于β和α细胞的端粒缩短[17]和人类胰岛细胞与年龄相关的DNA甲基化的变化[18]。这两个效应可以解释本研究的结论，随着年龄的增加，发展为NODM的风险也相应增加。一项研究表明，接受肝移植的NODM患者可以从他克莫司转化为环孢素中获益，因为这可以改善葡萄糖代谢[19]。根据KDIGO，环孢素作为IMN的二线ISDs治疗方案[2]，可能是这些发展为NODM的患者一个较合适的选择。然而，这需要在前瞻性随机对照研究中进一步证实。在本研究中，NODM组患者尽管空腹血糖水平在正常水平范围，但是比no-NODM组要明显升高，提示临床需要对于空腹血糖在正常范围但偏高的患者在接受此类ISDs治疗前更加谨慎。

本研究存在局限性。首先，在开始治疗前并没有对所有患者进行口服葡萄糖耐量检测，因此，糖耐量受损但空腹血糖水平正常的患者可能也包括在内。第二，研究样本量小，统计结果有一定的偏倚。

综上所述，他克莫司联合低剂量皮质类固醇治疗IMN是有效的，但存在NODM风险。年龄增长和空腹血糖偏高水平是接受他克莫司联合低剂量皮质类固醇治疗的IMN患者发生NODM的主要危险因素。存在高龄和空腹血糖偏高现象的IMN患者应更加谨慎地选择治疗方案。