基于数据挖掘探究治疗动脉粥样硬化的组方规律

莫琼 吴悠 韦迪 郝二伟 覃文慧

摘要 目的：分析中国期刊全文数据库（CNKI）治疗动脉粥样硬化专利及用药规律，为中医经验的传承与发展奠定基础。方法：通过检索《中国知网专利数据库》关于治疗动脉粥样硬化的中药专利，利用Excel 2010和中医传承辅助系统（V2.50）对申请专利年份、地区、药物及其类别、关联度进行系统处理，并对结果进行有效分析。结果：共收集到370个专利，涉及药物780味，累计引用3 809频次;频次排名前5位的药物类别为补虚药（683）、活血化瘀药（610）、清热药（221）、解表药（220）、利水渗湿药（169）;使用频次（f）≥30的中药有23味，频次排名前5位的药物为丹参、山楂、黄芪、川芎、三七;药性以温热居多，5味主要以甘、苦、辛为主，归经以归肝、脾、心经居多;频次≥25的药物组合有21个，包含15味药物，所得新处方12个。结论：我国动脉粥样硬化防治状况十分严峻，但防治动脉粥样硬化中药的专利数量近几年有下降趋势，需要加强对动脉粥样硬化疾病的重视。对治疗动脉粥样硬化中药专利进行系统分析，得到候选新方12個，为临床治疗动脉粥样硬化用药提供参考。

关键词 动脉粥样硬化;数据分析;中医传承辅助系统;中药

Research on the Prescription Rules for the Treatment of Atherosclerosis Based on Data Mining

MO Qiong1，2，3，WU You1，2，3，WEI Di1，2，3，HAO Erwei1，2，QIN Wenhui1，2，3

（1 Guangxi Key Laboratory for Pharmacodynamics Research of Traditional Chinese Medicine Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530001，China; 2 Collaborative Innovation Center of Study on Functional Ingredients of Agricultural Residues，Nanning 530200，China; 3 Faculty of Pharmacy，Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530200，China）

Abstract Objective：To use the Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System（TCMISS）（V2.5），the patents of atherosclerosis in the China National Knowledge Infrastructure（CNKI） are analyzed to lay a foundation for the inheritance and development of the experience of traditional Chinese medicine.Methods：In this paper，the author searched anti-atherosclerosis patents on traditional Chinese medicine in the CNKI.This article uses Excel 2010 and the TCMISS（V2.50） to systematically process by the way of the year，region，medicine，category and degree of relevance of the patents application and analyze the results effectively.Results：In this paper，a total of 370 patents involving 780 flavors of drugs were collected，with a cumulative frequency of 3809.The top five drug categories are tonic deficiency drugs（683），activating blood circulation and removing blood stasis drugs（610），heat-clearing drugs（221），relieving superficies medicines（220） and diuretic medicine（169）.Chinese medicines with frequency（f）≥ 30 have 23 flavors，which of The top five medicines are Salvia miltiorrhiza Bge.，Crataegus pinnatifida Bunge，stragalus membranaceus（Fisch.） Bunge.，ligusticum chuanxiong hort.，Panax notoginseng..The medicinal properties are mostly warm.The frequency of five flavors is frequent the order is sweet，bitter，and spicy and most of channel tropism are liver，spleen and heart.Conclusion：In China，the condition of atherosclerosis is very serious，but the number of patents for atherosclerosis in traditional Chinese medicines has been declining in recent years.We need to pay more attention to atherosclerosis.The author systematically analyzed the patents of traditional Chinese medicines for the treatment of atherosclerosis and obtained 12 new prescriptions，which provides references for the clinical treatment of atherosclerosis.

Keywords Atherosclerosis; Logical analysis of data; Inheritance Auxiliary System of Traditional Chinese medicine; Traditional Chinese medicine

中图分类号：R282;R541文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.021

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是指在血管壁内膜和内膜下存在脂质沉积，伴有中层平滑肌细胞向内膜迁移、增殖，使内膜增厚而形成粥样病灶或纤维脂质斑块病灶的一种慢性疾病，其为缺血性脑血管疾病中风、冠心病等心血管疾病的病理基础[1-3]。根据《中国心血管病报告2014》的统计结果，目前估计全国有心血管病患者2.9亿，AS是心血管疾病常见病症之一。因此，AS疾病已经成为严重威胁人类健康的常见病，但其病因及发病机制错综复杂，至今尚无定论[4];其发病过程涉及神经、内分泌、免疫等多个功能系统失调，而目前临床常用抗AS药物多针对AS发病的某个环节，因此均存在作用局限的问题，难以取得满意疗效，且长期服用易产生心脏和（或）肝脏毒性，中枢及外周神经不良反应等。中药治疗AS具有良好的疗效，如决明子、枸杞子可调节血脂水平预防AS形成[5];丹参、何首乌可减低炎症介质水平、下调血脂水平[6-7]，从而抑制AS进程;川芎、黄芪分别通过可抑制斑块内血管新生和促进巨噬细胞中胆固醇流出，进而减小斑块面积、减轻病变[7-9]。因此，从中药复方和天然药物中寻找和研制疗效好，可适合长期服用的抗AS新药是目前亟待解决的问题。我们采用数据挖掘技术中的关联规则、熵聚类分析法对中医药治疗AS中药专利复方的组方配伍规律进行分析，以期为中医药治疗AS提供思路和借鉴，并为抗AS新药的开发提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 以《中国知网专利数据库》（其专利数据库包含《中国专利全文数据库（知网版）》和《海外专利摘要数据库（知网版）》）为专利数据来源，通过进入《中国知网专利数据库》检索界面，运用高级检索功能，检索抗AS的中药或方剂或复方或中草药或中药制剂发明，检索时间为2021年5月25日。

1.2 检索策略 主题或摘要或关键词检索“动脉粥样硬化OR粥样斑块”NOT“补酒OR保健品OR饮料OR荧光探针OR抑制剂OR标志物”。

1.3 纳入标准 专利中治疗病症为AS的中药（或方剂或复方或中草药或中药制剂），专利方剂内容为具体中药，少数民族药。

1.4 排除标准 剔除保健品;若存在具有相同药物不同配伍比例或不同剂型的中药专利，排除申请专利时间较晚的专利;剔除组合药物中含有任一中药提取物（除水提物外）的专利或组合药物中存在任一化合物成分的专利。

1.5 数据库的建立与数据库的规范

1.5.1 数据库的建立 共收集整理符合条件的中药治疗AS的处方370个。将所筛选的专利由专人录入到“中医传承辅助平台”V2.5软件。录入完成后，对录入数据源进行双人双核，以确定数据的准确性和数据挖掘的可靠性，由此建立数据库。

1.5.2 数据库的规范 将筛选完毕的中药专利所涉及的所有中药名称均严格按照全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》（新世纪第四版）等工具书进行规范化处理。

1.6 数据分析 1）利用Excel 2010对收集的有效专利以地区为单位进行筛选，并以地区名的拼音首字母按A到Z进行排序;2）利用Excel 2010对收集的有效专利以年份为单位进行筛选，并按年份从小到大进行排序;3）将组方中各个药物以《中药学·第3版》为依据录入“中医传承辅助系统（V2.50）”，通过该软件中“数据分析”模块的“方剂分析”进行组方用药规律研究，包括药物频次统计、组方规律分析、新方分析。

2 结果

2.1 治疗AS中药专利一般情况 共搜集到有关“动脉粥样硬化”有效专利370个，其中，专利中含有中药味数最多的有44味，最少的仅有1味;共涉及药物824味，累计引用3 809频次。

在370个专利中，1993年至2014年抗AS中药专利数呈上升趋势，2015年至2021年专利数量呈下降趋势。据统计，全国申请相关专利最多的省份为山东省，其申请专利数量为91个，占总量的23%;随后为北京、河南，其专利总数目分别为32个、27个，分别占8%、7%。

2.2 治疗AS中药专利中药物分类 专利涉及全国高等中医院校卫生部“十三五”规划教材《中药学》19类药物中的316味药（包括文中所提炮制品），引用频次由高至低分别为补虚药（683）、活血化瘀药（610）、清热药（221）、解表藥（220）、利水渗湿药（169）、理气药（146）、止血药（145）、平肝熄风药（137）消食药（119）、祛风湿药（86）、收涩药（68）、安神药（63）、开窍药（51）、泻下药（48）、温里药（48）、化湿药（19）、杀虫止痒药（7）、驱药虫（1）。见表1。

2.3 引用频次（f）≥30药物情况 引用频次（f）≥30的中药原料有20味，由高到低分别是丹参、山楂、黄芪、川芎、三七、当归、葛根、红花、泽泻、水蛭、何首乌、甘草、决明子、地龙、赤芍、枸杞子、茯苓、大黄、桂枝、半夏、陈皮、党参、麦冬，主要为活血行气类、益气补血类、清肝泻热类。见表2。

2.4 性味归经分布情况 根据全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》进行统计各药物的性味归经。见表3、表4、图1。

2.5 药物关联度分析

2.5.1 基于关联规则分析的组方规律 支持度（表示处方中某药物出现频次）和置信度为处方分析重要的2个因子。设置支持度25，置信度0.6，得到45个频次≥25的药物组合，包含15味药物。按频次从高到低排序。见表4。其关联度分析见表5、表6、图2。

2.5.2 基于熵聚类方剂的组方规律 设置相关度设计为5、惩罚度为2，得到新方12个。见表7。网络展示见图3。

3 讨论

中医学无AS这一病名，也没有与其直接对应的病名，现代医家根据其临床症状，多将“眩晕”“中风”“健忘”“胸闷”“痴呆”等表现，归属于痰浊、胸痹心痛、中风、脂浊等范畴。由于病机发于脉，故有医家认为“痹在于骨则重，在于脉则血凝而不流”，将该病归属于“脉痹”[10-11];或认为该病的病理变化与中医学积聚的内容相似，丹溪曰：“块乃有形之物……痰与食积、死血也。”将AS归属为“脉积”[12];或认为该病主要病机为玄府闭塞，络风内动，故将AS归属于“络病”当中。本研究认为AS发病在脉，病理表现以血脉痹阻，瘀痰浊互结为主，也主张将AS归属于脉痹的范畴。本病属于本虚标实，虚实夹杂之证，本虚责于肝、心、肾、脾等脏功能亏虚，气血阴阳不足，标实则为痰、湿、瘀等阻滞脉络，病位在血脉，“夫脉者，血之府也”，血脉闭塞，血无法发挥其濡养作用及形成瘀阻之证，治法主要以扶正补虚法和活血化瘀法为主。

治疗AS中药专利药物分类结果表明，以补虚药和活血化瘀药为主，与治疗AS理论相符。首先从虚论治，AS属于慢性疾病，多发于中老年人，常见于多种慢性疾病基础上而发，本虚标实为其总病机，本虚主要责之于气血不足，尤以肾所藏元气亏虚最为重要。正如《医林改错》曰：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”中老年人五脏俱损，气血亏虚，故脾虚失运化，痰湿内生，脂浊内生而停滞;肝气郁结，郁久化热，心肝火旺，炼津成痰，阻滞心脉;气虚则运血无力并血虚，血行迟缓乃至血瘀，日久痰凝血滞，痰瘀胶结，著于血脉，斑块乃成。本研究结果表明补虚药主要有黄芪、甘草、当归，黄芪补气健脾，甘草补益心气，当归补血、活血，与治疗AS总原则相符。其次从瘀论治，标实乃血脉瘀阻，血由以营气和津液组成，由脾化生、统摄，由肝所藏，由心所主，通过肺脏布散周身，以气来推动而到达全身，且“营周不休，如环无端”，发挥着濡养和运载的作用，最终由肾施泄，与五脏皆相关联。瘀血乃继发致病因素，包括血行不畅、阻滞经脉及脏腑内的血液等，瘀血阻络既是AS的始动因素，又贯穿于整个发展和演变过程。故活血化瘀的治则贯穿AS及其演变的其他疾病。本研究结果表明，丹参、川芎、三七、当归、红花等均具有良好的活血化瘀之效。虽然在分类中以补虚药为主，但其补虚药中的当归也具有活血化瘀的作用，如果按功效来分类，其实治疗AS应该是以活血化瘀为主。另外，药物频次排名较前的一些类别看似不符合中医理论，实际上这些药物在功效上具有活血化瘀或温阳驱邪之功效，如赤芍（清热药）能凉血散瘀止痛，决明子（清热药）能除肝胆风热;葛根（解表药）是现代中医临床活血通络的常用药，桂枝（解表药）温通经脉、助阳化气，能用于各种寒凝血脉诸痛证;泽泻（利水渗湿药）具有化浊降脂功效，可用于高脂血症，茯苓（利水渗湿药）健脾利湿以扶正祛痰邪;陈皮（理气药）理气健脾、燥湿化痰以去痰邪;山楂（消食药）行气散瘀、化浊降脂，用于瘀血证、高脂血症。

防治AS中药专利的用药频次与当代名老中医临床用药频次基本一致，与中医学对AS多属于血瘀证的辨证认识相符合[12]。用药频次分析结果表明，丹参频次最高，其味苦，性微寒，归心、肝经，善活血祛瘀、通经止痛，清心凉血。《本草纲目》记载丹参：“能破宿血，补新血。”《本草便读》曰：“丹参，功同四物，能祛瘀以生新……”提示其具有与四物汤相似的补血活血之效，主治各种瘀血证。丹参作为的活血化瘀中药研究热点[13]，因其药性偏平，具有平性药的“双向调节”作用，故其可用于寒热病引起的各类AS。研究表明，丹参素钠能有效降低血脂且对内皮细胞诱导的血管收缩有一定的抑制作用[14]。山楂消食健脾，行气散瘀、化浊降脂。《本草经疏》曰：“云味酸气冷，然观其能消食积，行瘀血，则气……大抵其功长于化饮食，健脾胃，行结气，消瘀血，故小儿产妇宜多食之。”《食鉴本草》曰：“化血块，气块，活血。”其用于瘀血证以及高脂血症，健脾胃而减少痰的化生。药理研究表明山楂能有效降低高脂血症大鼠血清总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglyceride，TG）以及低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C），升高大鼠血清中的高密度脂蛋白胆固醇（High Density Liptein Cholesterol，HDL-C），并且可通过干预不同代谢途径，部分逆转能量和脂质代谢紊乱，使异常代谢状态恢复正常，进而降低高脂饮食引起的AS和脂肪性肝病的发生风险[15];山楂消脂胶囊联合α-硫辛酸能较好地抑制脂毒性，减轻体内氧化应激的损伤，增强胰岛素敏感性，更好地保护胰岛B细胞，尽早预防及延缓慢性并发症的发生[16]。AS的病因多为正气不足，黄芪味甘，性微温，归脾经、肺经，是补气升阳要藥。张锡纯《医学衷中参西录》云：“黄芪补气，升气，治宗气下陷。”“气能生血、气能行血”，血的生成依赖气，补气可生血行血，以治疗气虚之证，并助已瘀之气血运行;黄芪益气健脾，用于脾气证，痰之化生无源，消除痰凝之证。研究表明，黄芪提取物黄芪多糖可增强免疫力，抑制AS的发生，并有促进淋巴细胞转化和抗体形成等双向调节作用，通过促进树突状细胞（DCs）的分化与成熟，影响AS的形成[17-20]。黄芪提取物黄芪甲苷可改善脂质代谢紊乱，抑制主动脉粥样斑块SDF-1、CXCR4 mRNA和蛋白的表达，抑制AS斑块的形成[21]。AS常伴有心绞痛、头痛等疼痛症状，川芎为“血中之气药”[15]，辛散温通、活血行气，善治疗各种血瘀气滞疼痛，且为治头痛之要药。川芎的有效成分主要有挥发油、生物碱、三萜类化合物等，可以有效地扩张心脑血管，并增加其血流量，防止冠脉及主动脉痉挛，镇静镇痛等[22]。三七具有良好的活血化瘀作用，《本草纲目》云：“治折伤，跌扑出血，敷之即止，青肿经夜即散。”其可缓解AS所致之瘀血疼痛。研究表明，三七总皂苷可降低高血脂地鼠血脂TC、TG、LDL-C水平以及升高HDL-C水平，具有保肝功效并增强肌体抗脂质氧化能力[23]。

性味归经统计结果表明，治疗AS的药物药性以温热居多，五味频数顺序为甘、苦、辛，主要归肝、脾、心经居多。《素问·调经论》云：“寒气积于胸中而不泻……则血凝泣，凝则脉不通。”故防治AS以温热居多，温能通行，以通畅瘀阻之血脉。甘能补，以扶正祛邪，助心脾以推动血之运行;苦能通泄，通血脉;辛能散，以散瘀血。以归肝经为主，考虑与现代人的工作压力、生活节奏加快等因素而致情志不调、脾失健运发病有关。“肝主疏泄、肝藏血”，肝气不舒，气血运行失常而至血脉瘀阻，故认为在治疗AS中应用温热、辛、苦的疏肝解郁的重要性;其次忧伤思虑伤脾，脾运化的功能失常，气血津液疏布障碍，气滞血瘀，“脾为生痰之源”，湿邪化生痰浊，瘀阻血脉，形成痰凝气滞血瘀之症，故认为在防治AS中应用理气健脾药的合理性;“心主血脉”，故本类药物以归心经最为常见。

关联规则结果显示，丹参-川芎为防治AS的基本药对之一，发挥着活血行气，通经止痛的功效，是中医临床许多活血化瘀类方剂和制剂的核心配伍之一[24]。为《临床眼底病变学》（黄叔仁经验方）之“益气活血通脉汤”的主要药对，二者为目前临床常用的丹参川芎嗪注射液、利脑心胶囊、中风回春颗粒等中成药的主要成分。结合3味中药药组合可知二者常配伍葛根、黄芪同用，具有增强活血通络、扶正祛邪的功效。丹参-黄芪也是防治的基本药对，发挥着益气健脾、活血通经止痛之效。目前临床常用的中成药如中风再造丸、丹王颗粒、丹葛颈舒胶囊，结合3味中药药组合可知二者常配伍葛根、川芎，具有增强活血通络、行气止痛之效。丹参-山楂，丹参-三七，川芎-当归药对均有活血止痛之效。专利中药组合间的关联规则结果可见，关联规则左件的药物为葛根、黄芪、川芎、红花、当归、党参等药物，与《金匮要略》黄芪桂枝五物汤的药物组成相似，具有“祛风散邪”“益气温经”与“和血通痹”功效且相符的关联规则右件集中在丹参、川芎、当归、黄芪4味药上，这4味药关系密切，相互之间形成规则，从功效分析，有活血化瘀、益气养血、通经止痛的功效。

治疗相同病症的多个处方必然会存在一些共性，根据其共性，利用互信息法的数学运算对各处方间药物关联性进行描述和评估，最终演化出一个或多个核心组合，并通过无规则的熵聚算法提取出新方组合，再进一步无监督的熵层次的聚类得到新处方。在新方中，出现较多不常用的药物，如牛尾菜、丝瓜藤。这可能是由药物地域性差异和个人用药特点所导致，这也提示这些药物可能具有潜在的研究价值。其中，黄芪、当归、红花、桂枝均为高频药物。其中，《本草新编》曰其“黄芪专补气……而其独效者，尤在补血……”其可补气以助行血，补益正气，行气散瘀。研究表明，单味黄芪煎劑联合降脂药物能有效地调节血脂水平，减慢动脉斑块形成进程[25]。当归出自《本经》，《珍珠囊》对其功效评价为“头破血，身行血，尾止血”。其可破瘀行血，补气益血。红花可辛散温通，入血分，能活血祛瘀、通调经脉;《本草纲目》曰其“活血，润燥，止痛，散肿，通经”。桂枝有温通经络、旺盛血行之功，可助血行，温血瘀。其方三“红花-黄芪-当归-桂枝-薤白-瓜蒌”为瓜蒌薤白半夏汤相加减，本方源于张仲景的《金匮要略》：“胸痹不得卧，心痛彻背者，瓜蒌薤白半夏汤主之。”为治疗胸阳不振，气滞痰阻之胸痹的常用方。该方可补气行血、活血化瘀，可用于气血两虚之胸痹、胸闷。但新方不能直接作为临床处方使用，还需要结合中医药理论与临床实践等进一步评判，这也为我们提供了AS治疗的新思路。

综上所述，本研究发现防治AS的中药专利主要以活血化瘀、益气养血、通经止痛为配伍原则，反映出AS本虚标实的核心病机。治疗AS当以温热药为主，同时要还要注重健脾疏肝。中药组合间的关联规则结果显示，治疗AS中常用的丹参、川芎、当归、黄芪“团队”，反映了复方中一些配伍关系相对密切、固定的中药联合，临床运用可以提高疗效。在临床治疗AS中，医生可针对患者病情，酌情考虑高频次药对的使用或联用。基于复杂系统化熵聚类分析结果显示，得到的12个新处方虽不能直接用于临床实践，但可结合中医药理论与临床实践分析等进一步评判和加以应用。

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（2020-07-20收稿 责任编辑：张雄杰）