血清生存蛋白Survivin水平与糖尿病肾病微炎症状态的相关性分析

张振宇，王冬梅

1.台山市人民医院肾内科，广东台山 529200；2.台山市人民医院检验科，广东台山 529200

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者最主要的合并症，而大多数DN患者多呈现为微炎症状态，越来越多的研究表明肾脏局部慢性炎症是DN发生、发展的重要因素[1-3]。微炎症状会造成DN患者体内炎性因子持续性、低水平增高，造成患者出现其他并发症，增加DN进展[4-6]。生存蛋白(survivin)是凋亡蛋白的抑制因子，据报道它在细胞分裂过程中可调控细胞凋亡[7-9]。衰老细胞在凋亡过程中分泌炎性介质损伤正常周围组织，推断DN患者中生存蛋白表达及其与微炎症有相关性，同阐述生存蛋白通过衰老细胞凋亡影响从而影响DN微炎症反应，为防治DN持续恶化开辟新思路。该研究方便选取2019年6月—2020年6月期间台山市人民医院肾内科收治的90例2型糖尿病（T2DM）患者作为研究对象研究，分析血清Survivin水平与DN微炎症状态的相关性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究方便选取该院肾内科收治的90例T2DM患者作为研究对象，根据患者尿白蛋白排泄率（UAER）分为3组,分别为NDM组、EDN组以及CDN组，各30例，同时选取同期来该院体检中心体验的健康志愿者30名作为对照组。纳入标准：①NDM组：UAER＜30μg/min；②EDN组：UAER在30～199μg/min，出现持续性微量清蛋白尿；③CDN组：UAER＞200μg/min，持续性大量清蛋白尿。排除标准：①合并其他严重肝、肾脏疾病者；②合并感染、恶性肿瘤以及免疫系统疾病者；③3周内服用过抗炎药物以及免疫抑制剂者；④患者及其家属均知情同意并自愿加入该研究。NDM组、EDN组、CDN组以及对照组在性别、年龄以及病程等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。该次研究通过了台山市人民医院伦理委员会批准。

表1 4组间一般资料对比

1.2 方法

所有患者均抽取空腹晨静脉血3 mL进行微炎症指标[包括血清超敏反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]、血清Survivin以及肾功能指标[UAER、血肌酐 （SCr）、血尿素氮（BUN）]检测，对照组同期进行同样检测。采用免疫散射比浊法检测UAER，采用迈瑞Mindray全自动酶标仪分析SCr、BUN， 血清Survivin、IL-6、TNF-α 以及hs-CRP水平水平采用酶联免疫吸附法检测。相关试剂盒均采用产自上海领潮生物科技公司。

1.3 观察指标

观察4组研究对象肾功能、血清Survivin以及微炎症因子水平情况。分析血清Survivin与微炎症因子水平的关系。肾功能包括UAER、SCr、BUN；微炎症因子包括hs-CRP、IL-6以及TNF-α。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析处理，计量资料以（±s）表示，组间差异比较进行t检验；计数资料以频数和百分率（%）表示，多组间差异比较进行χ2检验，两两比较采用LSD-t检验，采用Pearson相关性检验进行相关性分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组肾功能与血清Survivin水平比较

NDM组、EDN组以及CDN组血清Survivin、UAER、SCr以及BUN水平均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且CDN组各指标水平显著高于NDM组与EDN组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 4组肾功能与血清Survivin水平比较（±s）

表2 4组肾功能与血清Survivin水平比较（±s）

注：与对照组相比，*P＜0.05；与NDM组相比，#P＜0.05；与EDN组相比，※P＜0.05

组别UAER（μg/min）SCr（μmol/L）对照组(n=30)NDM组(n=30)EDN组(n=30)CDN组(n=30)F值P值7.32±1.12（23.25±2.31）*（120.65±28.33）*#（223.45±53.21）*#※329.473<0.001 76.35±8.32（113.43±36.32）*（223.28±62.31）*#（451.69±86.31）*#※269.255<0.001 BUN（mmol/L） 血清Survivin（pg/mL）3.89±0.36（11.78±6.43）*（13.58±6.58）*（17.68±8.65）*#※25.137<0.001 105.36±34.68（141.92±56.81）*（179.62±65.12）*#（276.36±74.37）*#※45.732<0.001

2.2 4组微炎症状态比较

NDM组、EDN组以及CDN组血清hs-CRP、IL-6以及TNF-α水平均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且CDN组各指标水平显著高于NDM组与EDN组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 4组微炎症状态比较（±s）

表3 4组微炎症状态比较（±s）

注：与对照组相比，*P＜0.05；与NDM组相比，#P＜0.05；与EDN组相比，※P＜0.05

组别hs-CRP（mg/L）IL-6（ng/L） TNF-α（ng/mL）对照组(n=30)NDM组(n=30)EDN组(n=30)CDN组(n=30)F值P值7.82±1.23（11.93±4.43）*（15.63±5.23）*#（21.73±6.38）*#※46.899<0.001 8.16±2.36（11.23±3.36）*（16.37±6.98）*#（23.78±7.16）*#※47.896<0.001 23.26±3.13（26.43±5.53）*（28.17±5.31）*（33.17±5.36）*#※21.152<0.001

2.3 微炎症指标与血清Survivin水平相关性分析

Pearson相关性分析结果显示，DN患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平与血清Survivin水平呈正相关（r=0.413、0.396、0.437，P＜0.05）。

3 讨论

DN代谢紊乱复杂，且终末期进展不可逆，而终末期肾病可诱发微炎症反应，其发生机制[10-11]复杂，涉及多种物质如活性氧簇增加以及糖、脂类等的聚积，且该期患者体内AngⅡ分泌增加，肾脏区域尤为明显。而AngⅡ属于致炎症因子，可导致更多炎症因子的产生，促发炎症反应。微炎症状态可加重肾功能衰竭，因此依据相关指标延缓DN不可逆进展意义重大。

Survivin特异地表达于人胚胎组织，但其在成人正常组织中表达呈现静息或低表达状态[12]，林勇等[13]的研究显示老年胃癌患者化疗前血清Survivin水平达（730.45±117.56）pg/mL，且与炎症因子如血管黏附因子有关；黄文杰等[14]近期研究发现Survivin具有肿瘤特异性，膀胱癌患者治疗前血清水平达（1.02±0.18）μg/mL，且与血清CRP、IL-6及TNF-α水平密切相关，认为其亦可反映机体炎症状态。DN患者代谢紊乱较严重，体内包括CRP、IL-6、TNF-α等在内的大量炎症因子释放，导致患者多处于微炎症状态，但其是否与Survivin表达水平有关尚不明确。该文研究结果显示，正常健康对照组血清Survivin水平为（105.36±34.68）pg/mL，NDM组、EDN组以及CDN组分别为（141.92±56.81）pg/mL、（179.62±65.12）pg/mL、（276.36±74.37）pg/mL（P＜0.05），且CDN组血清Survivin水平与NDM组、EDN组对比差异有统计学意义(P＜0.05)。提示DN患者肾功能越差，血清Survivin水平越高。研究结果还显示，CDN组、EDN组、NDM组微炎症状态指标血清hs-CRP、IL-6以及TNF-α水平均显著高于对照组 （P＜0.05），CDN组上述指 标 分别 为 （21.73±6.38）mg/L、 （23.78±7.16）ng/L、（33.17±5.36）ng/mL显著高于NDM组的（11.93±4.43）mg/L、（11.23±3.36）ng/L、（26.43±5.53）ng/mL以及EDN组的（15.63±5.23）mg/L、（16.37±6.98）ng/L、（28.17±5.31）ng/mL（P＜0.05），经Pearson相关性分析可知，DN患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平与血清Survivin水平呈正相关（r=0.413、0.396、0.437，P＜0.05）。这说明DN患者体内微炎症状态指标水平越高，激活Survivin的表达，从而导致其水平上升。此外，有研究证实，剔除衰老细胞可延长哺乳动物平均寿命（约17%～35%）、抑制肿瘤细胞生长、减缓器官（肾脏和心脏）衰退，且对机体无负面影响[15]。衰老细胞抗凋亡途径中，衰老细胞防御凋亡可通过一系列联结反应启动促生存途径来实现目的，因此Survivin被视为衰老细胞的致命”强敌“，剔除表达Survivin的基因可使衰老细胞凋亡，但对正常细胞无影响，同时衰老细胞可分泌炎性蛋白来破坏或损伤周围健康细胞的功能[16-17]。在这些炎性蛋白与炎症因子的作用下，健康或受损细胞加速衰老，衰老细胞则通过促生存途径启动Survivin表达来防御自身凋亡，如此形成一个恶性循环[18]。

综上所述，血清Survivin水平与DN微炎症状态呈正相关，可依据此判断DN患者病程进行程度并开辟了延缓DN进展的新思路，但相关论仍需深入论证。