肿瘤电场治疗及血管抑制剂联合Stupp治疗新诊断胶质母细胞瘤有效性及安全性的网状Meta分析

苏东坡，左正瑶，李梅，韩仟，张卫红，付爱军，朱军，陈通*

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是一种起源于神经胶质干细胞或祖细胞的原发性恶性脑瘤，组织学上以微血管增生和坏死为主要特征。尽管通过手术切除、放疗和化疗，可使新诊断GBM患者有所获益，但由于其高度侵袭性和增殖性不可避免地导致了疾病进展［1-4］。近几年，血管抑制剂联合Stupp增加了患者获益，其中血管抑制剂以贝伐珠单抗和西仑吉肽最具代表性［2-4］。但血管抑制剂的毒性作用也增加了不良事件发生率，使全身化疗的获益受到限制［5-6］。不过，肿瘤电场治疗（TTFields）这种新兴的基于生物电作用的物理疗法似乎为GBM患者提供了新的治疗选择。

临床前研究证明，TTFields联合替莫唑胺（TTFields+TMZ）可以改善患者的预后［7-12］。且2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准肿瘤治疗领域设备—Optune治疗复发GBM，随后2015年FDA又批准TTFields用于治疗新诊断GBM［10］。尽管血管抑制剂和TTFields均改善了新诊断GBM患者的预后，但这两种方法之间还没有直观的比较。TTFields方案是否优于血管抑制剂治疗尚未可知。网状Meta分析是传统Meta分析的扩展，通过一个共同对照组作桥梁，与其他方案进行间接比较。故本研究旨在采用网状Meta分析评估TTFields、贝伐珠单抗及西仑吉肽联合Stupp治疗新诊断GBM患者的有效性和安全性，同时分析TTFields是否优于其他两种血管抑制剂方案。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准 本研究纳入、排除标准基于PICO策略（P为患者，I为干预措施，C为比较，O为结局）。纳入标准：（1）患者：年龄>18岁，并经过病理检查证实的新诊断GBM患者，karnofsky状态≥50分。（2）试验组治疗方案为贝伐珠单抗、西仑吉肽、TTFields联合其他治疗方案，对照组治疗方案为Stupp：替莫唑胺（TMZ）75 mg/m2，最多49 d，同时伴随放疗（每周连续放疗5 d，2 Gy/d，总剂量为60 Gy）和TMZ维持治疗（150～200 mg/m2，28 d为1个周期，每周期连续治疗5 d，共6个周期）。（3）文献研究类型为随机对照试验（RCT），样本量>30例，并且为该作者发表的最新研究。（4）结局指标：原始文献中包含下列指标信息：总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）及不良事件发生情况等。

排除标准：（1）研究对象为GBM以外的其他原发或转移性肿瘤患者、孕妇或哺乳期妇女；患有严重血液、心脏、呼吸、肝脏、肾脏、其他颅内疾病及其他全身性疾病史的患者；对放疗及化疗药物严重过敏的患者。（2）数据不全的文献。

1.2 检索策略 全面检索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、OVID数据库，检索时间为2004-01-01至2020-01-01。 检 索 式：（glioblastoma OR Malignant Glioma OR glioma OR glioblastoma multiforme）AND（targeted therapy OR immunotherapy OR bevacizumab OR cliengitide OR Tumor-Treating Fields OR TTFields）AND（Temozolomide OR TMZ OR Temodal OR Temodar）AND（drug therapy OR chemotherapy）AND（radiotherapy OR Radiation Therapy OR Radiation Treatment）AND（random OR randomized controlled trial OR nonrandom OR nonrandomized controlled trial），各关键词使用MeSH进行主题词规范及扩展。人工检索期刊、参考文献以及会议论文摘要。

1.3 文献筛选与质量评估 由两名接受过专业培训的评审者，按照检索策略及纳入、排除标准独立检索文献，筛选文献检索结果，阅读全文并采用Cochrane质量评估方法对纳入文献进行质量评估。若两位评审者不能达成共识，则与第三方协商解决。

1.4 数据提取 阅读文献全文，采用Excel软件建立数据提取表，提取第一作者、国家、发表年份、纳入患者例数、年龄、治疗方案及结局指标（主要结局指标：OS；次要结局指标：PFS、不良事件发生情况）等信息，文献中试验组若包含多种治疗方案则单独提取每一种治疗方案进行分析。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3和Stata 13.1统计软件进行网状Meta分析。分析纳入研究的异质性，若P<0.1且I2>25%，可推断结果存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析，并通过敏感性分析，寻找异质性来源，以消除其影响；若P≥0.1且I2≤25%，则认为异质性较小，采用固定效应模型进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索文献702篇（693篇来自数据库，9篇来自人工检索），阅读篇名及摘要排除文献639篇，剩余63篇。阅读文献全文，排除不符合纳入标准、符合排除标准以及数据库重复文献56篇，最后纳入文献7篇［11-18］，见图1。本研究纳入的7篇文献中，一个三臂试验被分做两个两臂试验单独分析。本研究包括7种不同的治疗方案〔TTFields+Stupp、贝伐珠单抗联合替莫唑胺（Bev+Stupp）、贝伐珠单抗联合伊立替康（Bev+Iri）、贝伐珠单抗联合伊立替康再联合替莫唑胺（Bev+Iri+Stupp）、西仑吉肽联合替莫唑胺（Cilengitide 2次/周+Stupp）、西仑吉肽联合替莫唑胺（Cilengitide 5次/周+Stupp）和替莫唑胺（Stupp）〕，试验组和对照组样本量分别是1 859例和1 566例，见表1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart for screening studies

表1 纳入文献基本信息Table 1 Basic information of literature included

2.2 纳入文献质量评价 纳入的7篇文献均采用随机分组的方法，其中仅2篇文献采用了盲法，其余均为开放试验。纳入文献均数据齐全，具有较高质量，其研究结果具有一定的代表性，见表2。

表2 纳入文献质量评价Table 2 Quality assessment of literature included

2.3 异质性分析 本研究分析了6个月OS的异质性，I2=0，P=0.46，提示研究间统计学异质性较小，见图2。

图2 新诊断GBM患者6个月总生存期的森林图Figure 2 Forest plot of 6-month overall survival rates of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma

2.4 一致性分析 在本研究分析中，并没有直接和间接的数据合并，故不需要进行一致性分析，见图3。

2.5 网状Meta分析结果

2.5.1 不同治疗方案的网状图 图3网状图中，共包括7种不同的治疗方案，依次为TTFields+Stupp、Bev+ Stupp、Bev+Iri、Bev+Iri+Stupp、Cliengitide 2 次 /周 + Stupp、Cliengitide 5次/周+ Stupp、Stupp。其中6种治疗方案均与Stupp有直接比较，并以直线相连接。但这6种治疗方案彼此之间并没有直接比较，可通过Stupp为桥梁进行间接比较。

图3 不同干预措施的网状图Figure 3 Network chart of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma

2.5.2 主要结局指标 本研究根据秩序图中不同治疗方案的曲线下面积评价各治疗方案的有效性。与Stupp相比，其他治疗新诊断GBM的方案均改善了患者OS。各治疗方案6个月OS排序从高到低依次是：TTFields+ Stupp，Cliengitide 5次 /周 + Stupp，Bev+ Stupp，Cliengitide 2 次 /周 + Stupp，Bev+Iri+Stupp，Bev+Iri，Stupp；1年 OS从高到低排序依次是：TTFields+ Stupp，Bev+Iri，Bev+ Stupp，Cliengitide 2次/周+Stupp，Cliengitide 5 次 /周 + Stupp，Bev+Iri+Stupp，Stupp，见图4a～b。

2.5.3 次要结局指标

2.5.3.1 PFS 与Stupp相比，其他治疗新诊断GBM的方案均改善了患者PFS，见图4c～d。各治疗方案6个月PFS从高到低排序依次是：Bev+Iri，Bev+ Stupp，TTFields+ Stupp，Bev+Iri+Stupp，Cliengitide 5次/周+ Stupp，Cliengitide 2次/周+ Stupp，Stupp；1年PFS从高到低排序依次是：Bev+Iri，Bev+ Stupp，Bev+Iri+Stupp，TTFields+ Stupp，Cliengitide 2次/周+ Stupp，Cliengitide 5 次 /周 + Stupp，Stupp。

图4 各治疗方案秩序图Figure 4 Rank charts of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma by six-month and one-year overall survival rates，and six-month and one-year progression-free survival rates

2.5.3.2 不良事件 本研究纳入的7篇文献均对患者的不良事件进行了描述，但各试验中评价指标不同，难以统一比较。在STUPP 等［11］的研究中，TTFields+ Stupp对比Stupp并没有增加系统不良事件的发生率（48% vs. 44%）。两组患者不良事件的总体发生率、分布和严重程度无统计学差异，而TTFields+ Stupp治疗组局部皮肤毒性效应的发生率较高。52%的患者观察到轻度至中度皮肤刺激，2%发生严重（3级）皮肤受累。在CHINOT等［13］和GILBERT等［14］的研究中，Bev明显增加了患者严重不良事件，包括血栓栓塞性疾病、高血压、伤口开裂、出血、胃肠道穿孔等。而HERRLINGER等［15］和CHAUFFERT等［16］的研究中，Bev联合Iri除增加血栓栓塞性疾病、高血压、伤口开裂、出血等不良事件外，还增加了恶心、呕吐等不良事件。在STUPP 等［17］和NABORS等［18］研究中，Cilengitide组较标准治疗并没有增加不良事件发生率。

3 讨论

由于Stupp是STUPP等［3］2005年提出并作为指南指导GBM的临床治疗，故本研究检索了2004-01-01至2020-01-01的文献，筛选检索结果后，共纳入7篇相关文献进行网状Meta分析，以Stupp为桥梁，间接比较TTFields、Bev及Cilengitide联合Stupp在新诊断GBM患者中的有效性和安全性。

本研究结果显示，与Stupp相比，TTFields+ Stupp方案分别提高了患者的OS、PFS；同时根据秩序图排序发现该方案在提高患者OS方面效果最佳，但PFS方面并未优于血管抑制剂方案，可能归因于目前样本量较小，故待到相关大样本、高质量的研究发表后需再次进行探索。此外，在不良事件发生率方面，通过对原始研究分析发现该方案未增加不良事件的发生率。这可能得益于TTFields独特的治疗方法，通过产生低强度、中频的交变电场，干扰胶质细胞纺锤体纤维的形成，诱导异常有丝分裂来抑制胶质细胞的增殖，延迟胶质细胞放射治疗后的DNA修复，增加胶质细胞膜的通透性，增强化疗药物的协同作用。同时也诱导胶质细胞的自噬和坏死，阻碍胶质瘤细胞的迁移和侵袭［7-12］，提高患者的OS和PFS。除此之外，TTFields这种局部治疗方法极少累及全身，主要以局部皮肤刺激为主，这可通过局部头皮清洁、涂抹抗生素或激素药膏以及更换阵列位置，得以改善，从而进一步增加了TTFields的安全性。但由于这种治疗方式的特殊性，每天必须持续佩戴18 h以上，可能会影响患者的依从性，导致疗效降低，但可以通过更新设备、减少重量和体积、提升便利性、增加患者依从性。

Bev+Iri、Bev+Iri+Stupp 和Bev+ Stupp这3种治疗方案均提升了患者PFS，其中Bev+Iri治疗方案最优。这可能由于Bev可选择性地与血管内皮生长因子（VEGF）高亲和力结合，中和VEGF的生物活性，抑制了胶质瘤细胞的增殖［5］。而且研究表明，Bev可缩小复发性GBM病灶、减轻症状负担和脑水肿。而且Iri的代谢产物——拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可协同烷基化剂作用，并抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）［16］。几种化疗药物的累积使用，可能有助于延长患者的PFS，但同时也增加了毒性作用及血栓栓塞性疾病、高血压、伤口开裂、出血、胃肠道穿孔等严重不良事件发生率，使全身化疗的获益受限。因而在OS方面，Bev+ Stupp治疗方案虽有提升，但较TTFields+ Stupp治疗方案差一些。而Bev+Iri和Bev+Iri+Stupp这两种治疗方案较Bev+ Stupp治疗方案并没有明显优势，并且Iri增加了恶心、呕吐等不良事件，联合Bev增加的不良事件进一步影响了患者治疗的有效性和安全性。

Cilengitide标准剂量和强化剂量联合Stupp均有较好的安全性，但在PFS方面并没有明显改善。在OS方面，Cilengitide+Stupp可以改善患者的6个月OS，Cilengitide 5次/周强化剂量优于Cilengitide 2次/周标准剂量。这可能与Cilengitide的 t1/2相关，Cilengitide的 t1/2为 2～4 h［17］，强化剂量给药可维持较好的血药浓度，增加药物疗效。但这两种剂量没有明显提升患者1年OS。综合分析，可能Cilengitide并不适合联合Stupp治疗GBM，但并不代表整合素靶点是无效的，仍可探索更多相关靶点药物。

总之，从上述各治疗方式有效性和安全性指标综合分析显示：TTFields、Bev及Cilengitide联合Stupp均可作为治疗新诊断GBM的有效疗法。其中TTFields+ Stupp方案相比其他几种治疗方案似乎更加安全、有效。不足的是，在本研究的治疗方式中TTFields+ Stupp方案、Bev+Iri方案、Cilengitide 5次/周+Stupp方案和Bev+Iri+Stupp方案，只涉及一项符合条件的试验，且样本量相对较少，可能会降低证据力度。而且TTFields是新兴的治疗方法，具有独特优势，但目前在各国的应用有限，尚缺乏多角度、大范围及更严格的临床试验探究其有效性和安全性。网状Meta分析是通过设立纳入、排除标准后，收集相关原始研究进行汇总分析，相关高质量、大样本原始研究的缺乏无疑将会降低证据的支持力度，将待大量相关高质量、大样本RCT发表后再次进行分析。

本研究分析结果揭示：TTFields+Stupp治疗新诊断GBM似乎更加安全、有效，但是否可替代其他几种治疗方案，还需进一步研究论证。

作者贡献：苏东坡、陈通进行文章的构思与设计；苏东坡、李梅、陈通进行研究的实施与可行性分析；苏东坡、左正瑶进行数据收集、整理；苏东坡、韩仟进行统计学处理；苏东坡、李梅进行结果的分析与解释；苏东坡撰写论文；张卫红进行论文的修订；付爱军、朱军负责文章的质量控制及审校；陈通对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。