高血压中医证型与胰岛素抵抗及靶器官损害相关关系

叶树华 林 超 李翠云 熊尚全

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)指胰岛素靶器官或组织对胰岛素敏感性和反应性降低，近期研究发现胰岛素抵抗是原发性高血压病(essential hypertension，EH)及靶器官损害的重要影响因素[1]。本研究通过测定胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-IR，HOMA-IR)与早期肾损伤标志物、颈动脉超声及左室质量指数，探讨高血压靶器官损害与IR的关系，同时探讨高血压病不同中医证型与IR及靶器官损害的相关关系，为高血压病的中医治疗提供依据。

1.资料与方法

1.1 研究对象 本研究选取2020年1月至12月于我院门诊及住院治疗的原发性高血压患者150例为高血压组，其中男性74例，女性76例，年龄45～79岁。高血压的诊断标准参照《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[2]。排除标准：糖尿病患者；继发性高血压病患者；肺源性心脏病、心肌病、心脏瓣膜病、先天性心脏病患者；合并肝、肾、肿瘤及其他严重的原发性疾病的患者。本研究选取同期50例体检健康者为对照组，其中男性25例，女性25例，年龄45～79岁。中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[3]，证型较单纯者为首选对象，两型并见但有一主证者为次选对象，由2名副主任以上职称中医医师独立进行辨证分型，分为肝火亢盛、阴虚阳亢、痰湿壅盛、阴阳两虚4个证型。本研究通过医院伦理委员会审批，所有受试者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 样本采集及实验室检测：①尿样本:早晨尿液10ml按常规采集，室温送检，2h离心取上清液，测定尿微量白蛋白(mALB)与尿微白蛋白/尿肌酐(UACR)，仪器为西门子BN-II全自动蛋白分析仪，试剂由西门子公司提供。②血样本:禁食8～12小时，次日清晨抽取每例受试者静脉血，采用雅培Ci16000全自动生化分析仪测量空腹血糖(FPG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、同型半胱氨酸(Hcy)，试剂为雅培公司提供。血清空腹胰岛素(FINS)采用化学发光法测定，仪器使用雅培i2000化学发光仪，试剂由雅培公司提供。糖化血红蛋白(HbA1c)采用离子层析法测定，仪器使用美国伯乐公司的全自动糖化血红蛋白分析仪。以上实验方法均严格按说明书进行操作。用稳态模式评估法(HOMA)[4]评价IR，HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。③体重指数(BMI)=体重(kg)/身高(m)2。

1.2.2 颈动脉超声：①颈动脉内中膜厚度(IMT)：沿血管纵切面，可见血管后壁中外膜和内膜之间呈“双线征”，两者间的垂直距离为内中膜厚度。冻结颈总动脉近端中段及颈内外动脉分叉处间，在两侧各取6个点计算IMT平均值。②斑块测定:采用Crouse方法[5]进行斑块积分，即各个斑块的最大厚值之和:不考虑斑块的长度，而是将各个孤立性斑块的最大厚度(mm)进行相加，得到两侧颈动脉斑块积分之和，即为斑块总积分。

1.2.3 彩色多普勒超声心动图检查：研究对象卧床休息15min以上，采用美国GE公司Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪测量左室舒张末期内径(LVDd)、舒张末期室间隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(PWT)。根据Devereux校正公式[6]计算：左室质量[LVM(g)]=0.8×1.04[(IVS+PWT+LVDd)3-(LVDd)3]+0.6，左室质量指数[LVMI(g/m2)]=LVM/体表面积(BSA)，BSA(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)-0.1529。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用(均数±标准差)表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间比较用LSD-t检验，非正态分布计量资料以中位数(四分位数间距)[M(QR)]表示,两组间比较采用Mann-Whitney U检验。相关分析采用Pearson法及Spearman法。以P<0.05为差异具有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义。

2.结果

2.1 一般临床资料 EH组和对照组年龄、体质指数、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等比较差异均无显著性(P>0.05)；EH组甘油三酯、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组一般情况及糖脂代谢指标的比较

2.2 高血压患者胰岛素抵抗相关指标及肾功能指标比较 EH组与正常组Fins、HOMA-IR比较差异有显著性(P<0.01),EH组mALB、UACR均明显高于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 两组胰岛素抵抗及肾功能标志物的比较

2.3 颈动脉指标及左室质量指数比较 EH组IMT、Crouse积分、LVMI均明显高于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 颈动脉超声及LVMI的比较

2.4 高血压HOMA-IR与mALB、UACR、IMT、Crouse积分、LVMI呈显著的正相关关系(r=0.602，0.534，0.375，0.425，0.439，P<0.01)。

2.5 高血压中医证型与胰岛素抵抗关系 高血压各组FPG未见明显差异(P>0.05)，痰湿壅盛组的Fins及HOMA-IR最高(P<0.05)，肝火亢盛组Fins及HOMA-IR最低(P<0.05)，阴虚阳亢及阴阳两虚组Fins及HOMA-IR差别不显著(P>0.05)，见表4。

表4 高血压中医证型与胰岛素抵抗关系

2.6 高血压中医证型及靶器官损害关系 阴阳两虚、痰湿壅盛、阴虚阳亢组mALB、UACR高于肝火亢盛证组(P<0.05)；阴阳两虚、痰湿壅盛组、阴虚阳亢组IMT、Crouse积分、LVMI显著高于肝火亢盛证组(P<0.01)，阴阳两虚组LVMI高于阴虚阳亢及痰湿壅盛组(P<0.05)，余各组指标未见明显差异(P>0.05)。

表5 高血压中医证型与靶器官损害关系

3.讨论

研究发现胰岛素抵抗是高血压病的独立危险因素，与高血压病的发生、发展、预后有密切关系，并影响高血压靶器官损害[7～10]。高血压早期轻度肾功能受损时，血肌酐、尿素氮均可在正常范围内，但肾小球损伤时滤过屏障破坏，尿微量白蛋白排泄量增多，故mALB、UACR是高血压导致肾小球早期损伤的敏感指标之一。UACR较单独mALB对早期肾损害更有诊断价值，由于影响尿白蛋白和肌酐排泄量的因素基本一致，当肾小球滤过率相对不变时，经肾脏排泄的白蛋白与肌酐呈比例且比值相对稳定。颈动脉硬化早期首先表现为内膜-中膜增厚，然后逐渐形成粥样硬化斑块。本研究通过测量IMT、斑块Crouse积分、LVMI说明颈动脉硬化和左室肥厚程度，研究发现IR与mALB、UACR、IMT、斑块Crouse积分、LVMI呈正相关，表明胰岛素抵抗程度越高的高血压患者发生靶器官损害的风险越高。胰岛素抵抗发生靶器官损害的可能机制有：①胰岛素抵抗常伴高胰岛素血症，可提高交感神经兴奋性和激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，升高血压的同时介导炎症反应损伤血管内皮，促进血管平滑肌增殖，导致血管内皮增厚、动脉粥样斑块形成，增加外周和肾血管阻力；诱导心肌蛋白合成，促进心肌肥厚[11]。②胰岛素可直接刺激血管平滑肌迁移及增殖，从而促进动脉粥样硬化形成，刺激心肌细胞生长导致心肌肥厚；能刺激主动脉内皮细胞合成分泌内皮素，影响一氧化氮的合成与释放，抑制前列环素和前列腺素E2生成，减弱血管舒张作用，引起外周血管阻力的增加，加重高血压；可刺激内皮细胞生成纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)，导致血液高凝状态，进一步损伤血管内皮[12]。③胰岛素可促进肾小管对水、钠的重吸收，使血容量、心排血量增加，致血压升高，损伤肾脏，促进心肌肥厚；通过收缩出球小动脉而增加跨膜压，使肾脏出现高滤过和高灌注状态，引起肾小球硬化[13]。

高血压属中医学眩晕范畴，病因多为本虚标实，近年来偶见研究表明高血压病中医证型与胰岛素抵抗之间存在相关关系，但具体说法不一。本研究显示，高血压患者中医证型中HOMA-IR大致呈痰湿壅盛型>阴阳两虚型、阴虚阳亢型>肝火亢盛型，提示痰湿壅盛型EH患者为IR高发人群，与许多研究成果相似，肝火亢盛患者HOMA-IR最低，与某些研究略有差异[14～16]。在中医学角度血糖为水谷精微物质，IR患者葡萄糖运载到组织供机体利用的能力降低，即脾失健运，继而痰浊内生，故脾失健运可能为胰岛素抵抗病机关键[17]。《医宗必读·痰饮》云：“脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞膈，瘀而成痰”。脾失健运者可致脾阳虚，久而阳损及阴，致阴阳两虚，阴阳两虚及阴虚阳亢者多为久病损伤所致，可合并脾失健运，肝火亢盛者合并脾失健运者少，故胰岛素抵抗程度较低。本研究中mALB、UACR、IMT、斑块Crouse积分、LVMI等靶器官损害指标大致呈阴阳两虚>痰湿壅盛、阴虚阳亢>肝火亢盛，结合各证型的年龄分布，说明肝火亢盛型多见于早期高血压，阴阳两虚患者多为高血压病后期，可作为临床中医辨证中客观的参考指标。

综上所述，高血压病患者IR高于非高血压患者，IR可能是高血压患者心血管重塑的重要影响因素，与高血压靶器官损害相关，提示我们可以在调整血压的同时联合改善胰岛素敏感性药物可降低高血压靶器官损害。痰湿壅盛型高血压更需重点防治胰岛素抵抗，HOMA-IR及靶器官损害指标可作为中医辨证分型的客观量化参考指标。