青年2型糖尿病患者维生素D与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究

谢金莲，覃颖颖，丁钦佩，唐国都

（广西医科大学第一附属医院，广西 南宁 530021）

0 引言

在世界范围内，2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）的发病率不断上升，是全世界面临的重大公共卫生问题。T2DM通常在老年人群中高发，但是随着生活水平提高，年轻人中T2DM的患病率正在急剧上升，与老年患者相比，T2DM在青年患者中的进展更快、预后更差[1]。

非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指排除感染、大量饮酒史之外出现肝脏脂肪过量堆积，肝脂肪含量超过肝重量5%，或在组织学上50%以上肝细胞发生脂肪变性[2]。在全球范围内，大约有四分之一的成年人可能受到NAFLD的影响，而T2DM患者中NAFLD的比例高达70%~80%[3]。NAFLD与T2DM并存不仅加重了NAFLD的严重程度，还增加了T2DM慢性血管并发症的发生风险[3]。维生素D是一种脂溶性维生素，在骨骼和矿物质体内平衡中起关键作用。越来越多的研究指出，维生素D与许多疾病有关，如糖尿病、代谢综合征（Metabolic syndrome，MS）和NAFLD[4]。血清25-羟基维生素D[25（OH）D]是广泛使用于评价维生素D状态的指标[5]。研究表明，血清25（OH）D与NAFLD发病相关[6]。然而，T2DM患者血清25（OH）D与NAFLD之间的关系至今尚未得到足够的关注。因此，本研究旨在回顾性研究青年T2DM患者血清25（OH）D与NAFLD的关系，为T2DM及NAFLD的预防和治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取广西医科大学第一附属医院内分泌科2017年5月至2019年12月收治的361例T2DM患者作为研究对象。根据是否合并NAFLD将患者分为2组：观察组（T2DM合并NAFLD，219例）和对照组（T2DM不合并 NAFLD，142例）。病例纳入标准:（1）所有T2DM的诊断标准符合2017版《中国2型糖尿病防治指南》[7]；（2）NAFLD诊断标准符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[8]；（3）病例资料完整；（4）T2DM患者年龄18~40岁。排除标准：（1）存在乙型肝炎表面抗原阳性、丙型肝炎病毒抗体及其他慢性肝病史；（2）半年内服用影响血清维生素D代谢的药物史；（3）其他原因（如怀孕、恶性疾病、严重的肾脏或心脏疾病）。本研究经广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会审批，患者签署知情同意书。

1.2 观察指标

所有研究对象的数据均通过电子病历收集，包括：（1）患者一般情况：姓名、年龄、性别、2型糖尿病病程、重量、身高等，并计算体重指数（BMI）。（2）实验室指标：所有患者均于清晨采集静脉血，采血前禁食12h。检测肝功能、肾功能、血脂、糖代谢指标及腹部超声检查结果，使用化学发光法检测血清 25（OH）D 水平，试剂盒购买于西门子医学诊断产品（上海）有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。将血清25（OH）D水平分为3组：充足（≥75 nmol/L），不足（50~75 nmol/L）和缺乏（<50 nmol/L）[5]。根据体重指数（BMI）、甘油三酯（TG）、腰围（WC）、谷氨酸转移酶（GGT），计算脂肪肝指数（Fatty liver index, FLI），FLI<30表示不存在 NAFLD，而当FLI≥30时，则诊断为NAFLD，指数越高，NAFLD越严重[9]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行数据分析。正态分布数据使用均数±标准差（±s）表示，非正态分布数据以中位数[M（P25~P75）]表示。组间比较采用t检验、χ2检验或秩和检验。血清25（OH）D与其他变量的相关分析采用Pearson检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及实验室指标比较

两组 BMI、WC、BP、GGT、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、尿酸、TG、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹 C肽、餐后 2 h C 肽、MS比例、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、血清25（OH）D水平差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组一般资料及实验室指标

2.2 不同水平25（OH）D的NAFLD发病情况

在25（OH）D充足、不足和缺乏的患者中，NAFLD的患病率分别为7.76%、32.42%和59.82%见表2。

表2 不同水平25（OH）D的NAFLD发病情况[n（%）]

2.3 不同25（OH）D血清水平之间肝功能指标的比较

在血清25（OH）D缺乏组中，GGT、AST和ALT浓度均显著高于充足组，差异有统计学意义（P<0.05），间接支持了血清25（OH）D与NAFLD的密切关系。血清25（OH）D充足、不足和缺乏患者的FLI之间差异有统计学意义，且随着血清25（OH）D水平的降低，FLI呈逐渐升高趋势（P<0.05），见表3。

表3 GGT、AST、ALT及FLI在25（OH）D不同水平之间的比较[±s或M（P25~P75）]

表3 GGT、AST、ALT及FLI在25（OH）D不同水平之间的比较[±s或M（P25~P75）]

注：与充足组比较，aP<0.05，与不足组对比，bP<0.05。

指标25(OH)D 水平充足 不足 缺乏GGT（U/L） 33.94±14.94 48.64±32.48a 56.17±54.18a AST（U/L） 22.13±7.89 24.54±10.13 28.20±15.24a ALT（U/L） 26.58±10.32 31.35±22.26 37.68±30.12a FLI 45.09(16.38~81.33) 54.76(31.40~71.26)a 62.07(34.22~91.35)ab

2.4 血清25（OH）D水平与MS的关联

相关分析结果显示，血清25（OH）D水平与BMI、SBP、TG、FPG、空腹 C肽和 MS呈负相关（P<0.05），表明血清25（OH）D可能与NAFLD显著相关。此外，还发现血清25（OH）D与FLI和NAFLD之间存在显著的负相关性（P<0.05），见表4。

表4 血清25（OH）D与其他变量的相关分析

3 讨论

近年研究发现T2DM患病年龄趋于年轻化，青年（18~40岁）T2DM相较于老年患者，其β细胞功能恶化更快，死亡率更高，预后更差，表明将注意力转向青年T2DM以及在老年之前进行有效干预的必要性[10]。NAFLD是一种多系统疾病，会影响肝外器官和调节途径，NAFLD的存在不仅可增加T2DM患病风险及并发症（包括大血管和微血管并发症）的可能性，同时T2DM也能促进NAFLD往更严重方向（包括肝硬化，肝细胞癌和死亡）发展。说明当T2DM青年患者合并有NAFLD时，应引起足够重视。目前，针对T2DM合并NAFLD患者的治疗方式的选择非常有限。最新研究发现血清25（OH）D与NAFLD发生发展密切相关[11]。

血清25（OH）D与NAFLD之间关系的机制尚不清楚，主要理论有：（1）目前被广泛认可的“二次打击”学说[12]。第一次打击是高脂饮食、肥胖和胰岛素抵抗等导致的肝脏脂质积聚。第二次打击是活性氧增多引起肝实质细胞的炎症级联反应和纤维化及其他打击包括肠道微生物群、饮食因素、遗传和表观遗传因素等，它们协同作用于NAFLD的发生和进展。上述提到的许多疾病都受到血清25（OH）D的影响，例如，Karkeni等[13]发现，在人脂肪细胞及饮食诱导的肥胖小鼠模型中，血清25（OH）D通过影响NF-κB信号通路调控体内外脂肪细胞中microRNAs的表达，从而调控这些代谢性炎症；（2）NAFLD患者脂肪质量升高促使25（OH）D在脂肪组织间分布广泛，导致其血清水平相对较低[14]；（3）阳光照射减少、长期久坐也可能导致血清25（OH）D的降低，诱发NAFLD[15]。

本研究结果显示青年T2DM血清25（OH）D水平与NAFLD发病有关。据报道，血清GGT、AST和ALT与NAFLD密切相关，可作为NAFLD肝损害严重程度的标志[16]。在青年T2DM合并NAFLD患者中血清25（OH）D水平较低，NAFLD患病率与血清25（OH）D水平呈负相关。第二，早期研究表明MS是NAFLD的危险因素，血清转氨酶浓度随25（OH）D水平降低呈升高趋势，且25（OH）D水平与MS的组成部分存在相关性，间接支持了血清25（OH）D水平与NAFLD的关系。最后通过分析显示，血清25（OH）D水平与FLI、NAFLD呈负相关，Choi等[17]也发现在T2DM患者中25（OH）D水平与NAFLD呈负相关；此外，Kim HS等[19]研究显示在轻、中、重度脂肪肝患者中，25（OH）D水平具有依次显著降低的趋势。但本研究属于回顾性分析，且样本量小及混杂因素较多，还需要进一步的前瞻性队列研究或随机试验来证实维生素D与NAFLD之间的因果关系。

综上，T2DM青年患者中缺乏25（OH）D可能增加NAFLD的患病风险。对于T2DM青年患者的管理中需要关注血清25（OH）D 水平，探索通过采取增加光照或药物补充提高血清25（OH）D含量，从而达到预防和治疗NAFLD的可能性。