万氏清心化痰汤治疗脑小血管病所致血管性认知功能障碍的临床疗效及对低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸的影响※

姜 磊 刘江华 刘麒麟 王 非

(湖北省武汉市中医医院脑病科，湖北 武汉 430000)

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一种由脑微血管功能异常引起的脑白质和脑深部灰质损伤的一组临床疾病[1-2]。CSVD常出现认知功能障碍、精神行为异常及情感改变等临床症状[3]，而近50%的CSVD患者会出现血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)[4]，占血管性痴呆的36%～67%[5]。现代医学治疗CSVD所致VCI疗效欠佳。2019-01—2020-06，我们在西医常规治疗基础上应用万氏清心化痰汤治疗CSVD所致VCI 40例，并与西医常规治疗40例对照，观察临床疗效及对患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南(2019)》[4]中CSVD所致VCI的诊断标准。中医诊断参照《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[5]中血管性痴呆的诊断标准，辨证为痰热扰心型，症状表现为健忘，烦躁易怒，表情淡漠，夜寐不安，舌质红，苔黄或腻，脉滑数。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证标准，且影像学表现符合腔隙性脑梗死或皮质下小梗死灶；年龄55～76岁；简易精神状态检查量表(MMSE)评分[6]10～28分；蒙特利尔认知评估量表(MoCA) 评分[6]<25分，且>10分；日常生活能力量表(ADL)评分[6]>65分；近期未服用其他相关药物；自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 由严重精神疾病及癫痫、药物滥用、酒精、中毒、代谢异常等引起的认知功能障碍者；非腔隙性脑梗死的脑血管病患者；遗传因素引起的认知功能障碍者；其他疾病引起的认知功能障碍者；不能配合检查者。

1.2 一般资料 全部80例均为湖北省武汉市中医医院脑病科患者(门诊49例，住院31例)，按照随机数字表法分为2组。治疗组40例，男22例，女18例；年龄55～75岁，平均(68.18±5.76)岁；合并2型糖尿病12例，原发性高血压28例；未接受教育 7例，小学文化程度12例，中学及以上文化程度21例。对照组40例，男27 例，女13例；年龄56～75岁，平均(69.08±4.92)岁；合并2型糖尿病10例，原发性高血压30例；未接受教育8例，小学文化程度13例，中学及以上程度19例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05 )，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021)100 mg，每日1次口服；尼莫地平片(拜耳医药保健有限公司，国药准字H20003010)30 mg，每日3次口服。合并2型糖尿病、原发性高血压给予相应处理。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用万氏清心化痰汤。药物组成：黄连6 g，法半夏10 g，竹茹10 g，橘红10 g，枳实10 g，胆南星10 g，桃仁10 g，大黄6 g，瓜蒌子15 g，枳实10 g，郁金10 g，石菖蒲10 g，茯神15 g，甘草6 g。日1剂，由湖北省武汉市中医医院制备为免煎颗粒，早、晚各1次温水冲服。

1.3.3 疗程 2组均治疗50 d。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后MMSE评分、MoCA评分、ADL评分变化。MMSE评分[6]包括6个方面，评分范围0～30分，27～30分为正常，21～26分为轻度痴呆，10～20分为中度痴呆，≤9分为重度痴呆(根据受教育年限调整)。MoCA评分[6]满分为30分，≥26分为正常，18～26分为轻度认知功能障碍，10～17分为中度认知功能障碍，<10分为重度认知功能障碍(若受试者受教育年限≤12年，则将结果加1分)。ADL评分[6]包括进食、洗澡、修饰、穿衣、控制大便、控制小便、如厕、床椅转移、平地行走45 m、上下楼梯，共10项内容，总分100分，评分越高说明患者日常生活能力越强。②比较2组治疗前后症状评分[5]变化，包括健忘、表情淡漠、烦躁、夜寐不安4个方面，每项分值1～3分，评分越高表明患者症状越严重。③采集2组患者治疗前后清晨空腹肘静脉血 5 mL，离心取上层血清，采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清LDL-C、Hcy，LDL-C测定试剂盒购自浙江东瓯诊断产品有限公司， Hcy测定试剂盒购自北京九强生物技术股份有限公司。

1.5 疗效标准 治愈：症状体征消失或基本消失，症状评分减少≥95%；显效：症状体征明显改善，症状评分减少≥70%；有效：症状体征均好转，症状评分减少≥30%；无效：症状体征无明显改善甚或加重，症状评分减少<30%[5]。以治愈+显效+有效统计总有效。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

表1 2组疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后MMSE评分、MoCA评分、ADL评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后MMSE评分、MoCA评分、ADL评分比较 分，

由表2可见，2组治疗后MMSE评分、MoCA评分、ADL评分均较本组治疗前升高(P<0.05)。2组治疗后MMSE评分、MoCA评分、ADL评分组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后症状评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后症状评分比较 分，

由表3可见，治疗组治疗后各项症状评分均较本组治疗前降低(P<0.05)；对照组治疗后健忘、表情淡漠评分较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗后治疗组烦躁、夜寐不安评分均低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后LDL-C、Hcy水平比较 见表4。

表4 2组治疗前后LDL-C、Hcy水平比较

由表4可见，2组治疗后LDL-C、Hcy水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

3 讨论

CSVD所致VCI的临床症状在早期并不典型，易被患者及家属忽视，随着认知损害加重，其干预效果有限，后期影响患者的生活质量。CSVD所致VCI的危险因素包括可控的危险因素及不可控的危险因素，其中高脂血症、高同型半胱氨酸血症等为可控因素。现代医学治疗本病多针对危险因素治疗，局限在胆碱酯酶抑制剂、钙离子拮抗剂及兴奋性氨基酸受体拮抗剂等，这类药物副作用多，药物成本高，患者依从性差。

CSVD所致VCI属中医学呆病范畴，《景岳全书》中提出了“痴呆”病名[7]。陈士铎在《辨证录·健忘门》指出“人有老年而健忘者，近事多不记忆，虽人述其前事，犹若茫然，此真健忘之极也……于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”。呆病虽病位在脑，然与心密切相关。脑虽为六神之府，神机之源，但从属于心，心主神明，与神志关系密切。早在《素问·灵兰秘典论》中就有“心者，君主之官也，神明出焉”，《灵枢·邪客》曰“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也”。在机体的生命活动中，各种致病因素导致脾胃升降运化失常、肺失宣降、肝失疏泄、肾蒸腾气化失常、三焦通调水道失常，水湿内生，积湿生痰，因痰生热，痰热上扰清窍，在下则弥漫心窍，脑心不接，心火上扰，以致心无所主，神无所依，发为痴呆。人至中老年，髓减气衰，心肾不交，心火上扰，火郁炼津成痰，痰火上蒙心窍。证明痰与神密切相关，痰热在痴呆致病的重要地位。邓铁涛教授认为，中风后以肾精亏虚，脏腑功能失调和风火痰瘀内生夹杂为患，上扰脑窍，痹阻脑脉，脑神失养，神机失用，发为痴呆[8]。

第三、四批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师万远铁教授结合“心主神明”和“治痰即治呆”的观点，认为CSVD所致VCI病机为痰蒙心窍，痰热扰心，神明失养。故应用黄连温胆汤合桃核承气汤化裁创立了万氏清心化痰汤治疗CSVD所致VCI。方中黄连清心火，明神，为君药；法半夏燥湿化痰和胃，与黄连配伍辛开苦降，竹茹清胆和胃，清热化痰，橘红行气和胃消痞，降逆化痰，枳实降气导滞，消痰除痞，使痰随气下，法半夏与竹茹、橘红与枳实，温凉并用，以增化痰和胃之力，强理气化痰之功，共为臣药；石菖蒲化痰开窍醒神，胆南星清火化痰，熄风定惊，瓜蒌子清热化痰，茯神健脾利湿，宁心安神，郁金开郁除烦，桃仁活血破结，大黄味苦下泄，导热下行，共为佐药；甘草调和诸药，为使药。全方共奏清心化痰之功。前期临床研究证实，黄连温胆汤对VCI有明显改善作用[9]。有动物实验研究证实，黄连温胆汤能增加血管性痴呆大鼠海马微循环血流量，改善记忆功能[10]。桃核承气汤能清除痴呆大鼠脑内痰浊瘀毒，通过清除体内“瘀毒”的作用，调节机体免疫功能，改善大鼠的认知功能，提高其学习、记忆能力[11]。本研究结果显示，治疗后治疗组烦躁、夜寐不安症状评分均低于对照组(P<0.05)，说明万氏清心化痰汤能明显改善患者烦躁、夜寐不安症状，疗效优于西医常规治疗。

本研究选用临床上常用的筛查、评价认知功能障碍的量表来评价患者的治疗效果。MMSE操作简易，应用广泛，其敏感性为80%～90%，特异性为70%～80%，且不受文化程度的影响[12]。MoCA则有更高的敏感性，覆盖重要的认知领域，测试时间短，适合临床运用[12]。ADL是评价调查对象日常生活能力的可靠指标[13]。本研究结果显示，2组治疗后MMSE评分、MoCA评分、ADL评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，说明2组治疗后均改善了患者的认知功能，提高了日常生活能力。

有研究认为，LDL-C升高能使脑小血管壁受损，管腔变窄，出现硬化或破裂，导致CSVD[14]。Hcy能通过氧化应激增强血管内皮中基质金属蛋白酶2(MMP-2)mRNA和蛋白的表达，使血管基质受损，破坏血脑屏障，促进动脉粥样硬化的发生、发展，进而引起CSVD[15]。现代中医研究证明，卒中与心、肝、脾胃、肾等脏腑关系密切，其病理产物为痰、瘀，痰浊阻滞可致LDL-C、Hcy 水平升高，促进动脉粥样硬化，形成CSVD[16-17]。本研究结果显示，2组治疗后LDL-C、Hcy水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。说明万氏清心化痰汤降低LDL-C、Hcy水平的疗效优于西医常规治疗。

综上所述，万氏清心化痰汤可明显改善CSVD所致VCI患者的认知功能，提高日常生活能力，改善认知功能障碍症状，降低LDL-C、Hcy水平，值得临床推广应用。