大剂量阿托伐他汀联合阿替普酶对急性脑梗死患者血清炎症因子及神经功能的影响Δ

李胜愉，杨盛贤，曾爱苹，谢一举，韦生伟，蒙晓珍,黄彩球

(广西医科大学附属武鸣医院神经内科，广西 南宁530199)

急性脑梗死患者的救治关键是尽早有效地再通阻塞血管，实现缺血脑组织的再次供血供氧。阻塞血管再通的方法有静脉和动脉溶栓、手术取栓等[1]。阿替普酶和尿激酶都是临床常见且被证实有效的溶栓药，通过激活纤溶酶原为纤溶酶而发挥溶栓作用[2]。近年来的研究结果发现，大剂量他汀类药物辅助治疗可以提高溶栓药的疗效，他汀类药物具有调节血脂的作用，而血脂异常被认为是脑梗死的重要病因[3]。本研究对比分析了大剂量阿托伐他汀分别联合阿替普酶、尿激酶对急性脑梗死患者血清炎症因子及神经功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年3月至2021年3月广西医科大学附属武鸣医院收治的急性脑梗死患者196例作为研究对象，详细收集患者的临床资料。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中急性脑梗死的诊断标准[4]；通过核磁共振成像和CT等影像学检查确诊；患者家属签署知情同意书。排除标准：合并严重心、肝及肾等重要器官损伤者；有急性脑梗死疾病史者；脑出血者。本研究经医院伦理委员会审查通过。通过随机数字表法，患者被分为观察组和对照组，每组98例。两组患者的平均年龄、性别比例、体重指数(BMI)、梗死面积及美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

所有患者入院后均进行常规治疗，具体包括：监测血压、心率和血糖，对症治疗基础疾病，吸氧，纠正水、电解质平衡，予以依达拉奉等护脑药物。(1)对照组患者采用大剂量阿托伐他汀联合尿激酶治疗：予以尿激酶进行溶栓治疗，将注射用尿激酶(规格：10万U)100～150万U溶于0.9%氯化钠溶液100 ml中，持续静脉滴注30 min；入院第1日服用阿托伐他汀钙片[规格：10 mg(按C33H35FN2O5计)]80 mg/d，1次40 mg，1日2次，第2日开始改为40 mg/d，1次40 mg，1日1次。(2)观察组患者采用大剂量阿托伐他汀联合阿替普酶治疗：静脉予以注射用阿替普酶(规格：50 mg/支)，按照0.9 mg/kg的总量配成1 mg/L的溶液，先在前5 min注射10%的总量，剩余的溶液静脉滴注1 h；入院第1日服用阿托伐他汀钙片(规格同对照组)80 mg/d，1次40 mg，1日2次，第2日开始改为40 mg/d，1次40 mg，1日1次。溶栓24 h后，所有患者均复查CT，无出血的患者予以氯吡格雷和阿司匹林双抗治疗；所有患者观察42 d。

1.3 观察指标

(1)观察两组患者的临床疗效。(2)比较两组患者治疗前后的NIHSS评分、日常生活活动(activity of daily living，ADL)评分。(3)比较两组患者的血脂指标水平，包括总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。(4)比较两组患者治疗前、治疗6周后血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平。

1.4 疗效评定标准

参考相关文献[5]，将临床疗效分为显效、有效和无效。显效：NIHSS评分降幅≥70%，有效：NIHSS评分降幅为20%～<70%，无效：NIHSS评分降幅<20%；总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率为95.92%(94/98)，对照组患者为91.84%(90/98)，两组的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者治疗前后NIHSS评分、ADL评分比较

两组患者治疗前的NIHSS评分、ADL评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗42 d后，两组患者的NIHSS评分较治疗前明显降低，且观察组患者明显更低；两组患者的ADL评分较治疗前明显升高，且观察组患者明显更高，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后NIHSS评分、ADL评分比较分)Tab 3 Comparison of NIHSS score and ADL score between two groups before and after treatment

2.3 两组患者治疗前后血脂指标水平比较

两组患者治疗42 d后的TC、TG和LDL-C水平较治疗前明显更低，HDL-C水平较治疗前明显更高，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗42 d后的TC、TG、LDL-C和HDL-C比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血脂指标水平比较Tab 4 Comparison of blood lipid levels between two groups before and after treatment

2.4 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

两组患者治疗42 d后的TNF-α、hs-CRP和MMP-9水平较治疗前明显降低，且观察组患者的降低程度较对照组明显更大，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后炎症因子水平比较Tab 5 Comparison of inflammatory factors between two groups before and after treatment

3 讨论

在治疗时间窗内，对无溶栓禁忌证的患者采用静脉溶栓，对阻塞血管实现再通是目前临床最常见和最重要的治疗方案[5]。阿替普酶和尿激酶是溶栓的首选药物[6-7]。近年来，溶栓药联合他汀类药物也被逐渐应用于临床。特别是《2013年ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死治疗指南》[8]和欧洲心脏病学会发布的《ST段抬高患者急性心肌梗死的治疗指南》[9]均推荐，所有急性冠脉综合征患者应使用强化他汀类药物治疗，高剂量/强化剂量他汀类药物也被开应用于急性脑梗死患者。

已有研究结果发现，联合应用高剂量/强化剂量他汀类药物可以提高溶栓药的疗效，控制患者的血脂水平，改善动脉粥样硬化，提高远期预后，降低炎症因子水平[10-11]。大剂量他汀类药物可在短期内使急性脑梗死患者受益，72 h内使用他汀类药物可降低短期内死亡率，明显降低急性脑梗死患者血浆Lp-PLA2、血清抵抗素水平[12]。宋文明等[13]的研究结果显示，与单用阿替普酶相比，强化他汀类药物联合阿替普酶治疗急性脑梗死的不良反应没有增加，但治疗效果明显更优，且血脂水平控制更佳。即使是小剂量的辛伐他汀联合阿替普酶也可显著提高治疗有效率，且与大剂量辛伐他汀相比无明显差异；但从治疗6周后的NIHSS评分和ADL评分改善情况来看，联合应用大剂量辛伐他汀促进神经功能恢复和改善日常生活能力的作用要优于联合应用小剂量辛伐他汀和单独使用阿替普酶[5]。史哲等[14]的研究结果发现，早期强化他汀类药物联合阿替普酶治疗，可以改善超早期急性脑梗死患者的神经功能缺失。

目前，关于大剂量他汀类药物使急性脑梗死患者获益的原因尚不清楚，除降脂作用外，可能包括：提高血管内皮一氧化氮合酶的活性，改善心脑血管内皮功能，松弛血管平滑肌；增加脑血流量；辅助溶栓药增强组织纤溶酶原激活物表达；清除过氧化物和自由基，抑制细胞凋亡；抑制血管再狭窄，促进中枢神经损伤的修复[15-17]。

但是，目前关于大剂量他汀类药物联合哪种溶栓药的疗效最佳暂未见相关报道。本研究结果显示，与大剂量阿托伐他汀联合尿激酶治疗相比，大剂量阿托伐他汀联合阿替普酶治疗的临床有效率和治疗后的血脂水平无显著差异，但患者治疗后的NIHSS评分更低，ADL评分更高，炎症因子水平更低。本研究中，无论是联合阿替普酶还是联合尿激酶治疗，总有效率都>90%，观察组(联合阿替普酶)患者的总有效率高于对照组(联合尿激酶)，但两组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。但以往研究结果大多认为阿替普酶的疗效要优于尿激酶[18-20]。这可能与本研究的样本量小有关，也有可能是因为阿托伐他汀提高了尿激酶的疗效。本研究中，两组患者血脂水平的差异无统计学意义，提示无论是阿替普酶和尿激酶都不影响阿托伐他汀的降脂作用，但也有可能是观察时间较短所致；观察组患者治疗后的NIHSS评分更低，ADL评分更高，炎症因子水平更低，说明大剂量阿托伐他汀联合阿替普酶在改善神经功能、恢复日常生活能力和降低炎症反应方面更具优势。

综上所述，与大剂量阿托伐他汀联合尿激酶比较，大剂量阿托伐他汀联合阿替普酶在改善急性脑梗死患者神经功能损伤、恢复日常生活能力和降低炎症反应方面更具优势，可进一步开展大样本和长周期研究。