超声测量早孕期胎儿心胸比预测重型α地中海贫血的价值*

潘云祥, 王会敏, 安思微, 刘艳芳, 何薇, 王丽敏, 尚宁

广东省妇幼保健院 1超声诊断科， 2医学遗传中心(广东广州 511400)

地中海贫血(thalassaemia)简称地贫，是由于遗传基因缺陷致使血红蛋白中的一种或一种以上珠蛋白链合成缺失或不足而导致的一组以溶血性贫血为主要特征的遗传性疾病，属常染色体隐性遗传病，是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因病。其中，重型α地中海贫血(简称重型α地贫)是我国南方地区危害最大的遗传性疾病，对母体及胎儿的危害极大，早期诊断、早期处理尤为重要。通过绒毛活检、羊膜腔穿刺或脐血穿刺直接获取胎儿基因是诊断重型α地贫的金标准，但作为侵入性检查手段，存在一定程度的胎儿宫内感染、损伤、畸形或流产风险，文献报道胎儿丢失率为0.5%～3%[1-2]。通过超声检测早孕期胎儿心胸横径比(CTR)、胎盘厚度(PT)、大脑中动脉收缩期峰值流速(MCA-PSV)等指标预测重型α地贫是日前的研究热点[3-6]。本研究拟在早孕期通过超声检查无创性预测重型α地贫，探讨其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年7月至2021年1月就诊于广东省妇幼保健院的孕11～13+6周单胎孕妇的449例胎儿，依据父母双方或胎儿的α地贫基因检测结果分为对照组(正常胎儿，311例)、轻型组(轻型α地贫胎儿，87例)、重型组(重型α地贫胎儿，51例)。所有胎儿均进行了孕11～13+6周产前超声检查。孕妇年龄17～42岁，平均(29.0±4.4)岁。胎儿头臀长(crown-rump length，CRL)45～83 mm，平均(62.0±7.7)mm。

纳入标准：单胎妊娠；孕妇本人月经周期规律、末次月经时间准确，早期超声估测胎龄与月经龄相符(误差<3 d)；孕妇本人知晓研究目的、愿意参与本研究。

排除标准：(1)因孕妇腹壁脂肪过厚等因素导致图像不清、胎盘边界不清楚、胎盘位置不佳导致超声测量困难者；(2)染色体或基因检查发现除α地贫以外的其他异常者；(3)同期超声检查发现明显结构异常或者后期随访发现严重胎儿畸形者；(4)经证实怀孕早期发生宫内感染者；(5)研究过程中失随访者。该研究已通过医院伦理委员会审查，所有孕妇均签署知情同意书。

1.2 仪器 采用美国GE公司Voluson E10、E8、E6、三星WS80A等高端彩色多普勒超声诊断仪，探头频率介于4～8 MHz(三维容积探头)、频率2～6 MHz(二维凸阵探头)。超声检查由经过系统产前超声诊断技术培训、具有至少5年以上妇产超声工作经验、独立完成至少200例孕11～13+6周产前超声检查的高年资医师完成；超声检查时，检查者及孕妇本人均不知道胎儿的α地贫基因型。

1.3 超声检查要求 图像要求清晰；测量图像放大至感兴趣区占屏幕 3/4 以上，测量起止准确，所有测量均重复3次取平均值；所有图像要求存储至超声仪器硬盘或PACS工作站备查，剔除测量不合要求的病例。(1)胎儿常规测量及筛查：取仰卧位，经腹测量胎儿头臀长估算孕周；筛查胎儿主要结构，排除无脑儿、露脑畸形、胸腹壁缺损、内脏外翻、单腔心及其他严重心脏结构畸形、肢体缺失、淋巴管水囊瘤等严重畸形。(2)胎儿头臀长测量：在胎儿自然姿势下(不能过曲，亦不能过伸)，获得胎儿标准正中矢状切面，显示鼻骨和外生殖器，测量胎儿颅顶部到臀底部的最大距离。(3)PT测量：声束要求垂直于胎盘，以清晰显示胎盘胎儿面及基底层，选取胎盘最厚处，垂直测量胎儿面绒毛板至母体面的基底层的厚度。(4)胎儿CTR测量方法：横切胎儿胸部获取四腔心切面，放大图像使胸部占据整个屏幕，于舒张末期、经房室瓣处测量心脏横径(从左心室外侧缘到右心室外侧缘的距离)，相同切面测量胸部横径(从肋骨外缘到肋骨外缘的距离)，CTR=心脏横径/胸部横径。(5)颈项透明层厚度(NT)测量方法：胎儿自然屈曲状态下，局部放大头部至上胸部，于正中矢状切面测量颈部透明层最厚处。见图1。

1.4 地贫基因的检测方法 所有样本由广东省妇幼代谢与遗传病重点实验室(广东省妇幼保健院医学遗传中心)检测。胎儿父母α地贫基因检测：研究对象父母双方外周血均行血红蛋白电泳及肽链分析，并行α地贫基因诊断确定地贫基因型。胎儿α地贫基因检测：所有夫妻双方均为α地贫基因携带者的胎儿均在超声引导下行经腹部绒毛活检术或羊膜腔穿刺术，取绒毛组织或羊水内细胞采用PCR技术进行胎儿α地贫基因检测。

1.5 统计学方法 使用SPSS 21.0统计软件,计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析CTR、PT、NT对重型α地贫的诊断效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

注：A:CRL的测量; B:NT的测量; C:PT的测量; D:CTR的测量

注：A：CRL为71 mm；B：NT为2.4 mm；C：PT为24 mm；D：CTR为0.53

2 结果

2.1 一般资料 449例研究对象的CRL、NT、PT、CTR全部获取成功。重型组的孕妇年龄、胎儿CRL分别与轻型组和正常组比较，差异无统计学意义(t=0.73、0.62，P=0.92、0.95；t=1.47、1.16，P=0.94、0.99)。见表1。

表1 一般资料比较

2.2 研究对象的CTR、PT、NT 重型组胎儿CTR、PT、NT值分别为0.53±0.04、(18.5±4.7)mm、(2.1±1.2)mm(图2)，明显高于轻型组和对照组[0.44±0.11、(13.2±2.3)mm、(1.6±0.5)mm; 0.38±0.04、(13.0±2.1)mm、(1.4±0.6)mm]，差异有统计学意义(t=6.09、8.91、3.85，P<0.01；t=23.14、11.38、6.94，P<0.01)。见表2。

表2 3组之间超声检测指标的比较

2.3 诊断界值 根据ROC曲线，CTR、PT、NT预测重型α地贫的曲线下面积分别是0.995、0.783、0.746，诊断界值分别是0.48、16.5 mm、1.8 mm。敏感度分别为98.0%、62.7%、60.8%，特异度分别为97.2%、80.6%、80.3%。见图3。

图3 CTR、PT、NT预测重型α地贫的ROC曲线

3 讨论

重型α地贫的主要特征是贫血，由于血浆胶体渗透压降低和心力衰竭导致胎儿水肿，典型超声表现为胎儿心脏增大、胸腹腔积液、肝脾肿大、全身皮肤水肿以及胎盘增厚等，这些特征在中晚孕期表现明显，超声诊断技术已经比较成熟[7-8]。随着超声成像技术的提升及超声医生对早孕期重型α地贫胎儿认识的不断深入，在早孕期通过超声无创性预测重型α地贫、尽量降低其对孕妇的不良影响一直是广大产前超声工作者努力的方向[3,9]。CTR、PT、MCA-PSV等在中晚孕期改变明显的指标，自然成为了早孕期预测重型α地贫的研究热点。

NT是11～13+6周超声筛查的重要观察指标，是预测非整倍体、先天性心脏病风险的重要指标，但是关于NT在预测重型α地贫的价值研究报道较少。本研究中，NT预测重型α地贫的曲线下面积是0.746，诊断界值1.8 mm，敏感度、特异度分别为60.8%、80.3%。有研究表明，当在地贫高危胎儿中发现NT增厚时，染色体异常和重型α地贫的风险也相应增加[10]。然而，虽然重型α地贫胎儿的NT值明显高于正常胎儿，但其敏感度较低，诊断价值有限[10-11]。

PT容易获取，随着CRL的增长而增厚[12]，在重型α地贫胎儿中因胎盘增生、胎盘水肿而表现为胎盘增厚，但其表现随胎儿贫血、心力衰竭程度越重而越明显[9]。在本研究中，PT预测重型α地贫的曲线下面积是0.783，诊断界值16.5 mm。敏感度、特异度分别为62.7%、80.6%。本研究表明，PT对于重型α地贫的预测价值明显低于CTR。Lee等[9]的研究也表明妊娠12～15周时，CTR的预测值优于胎盘厚度。这可能是因为当胎盘与局部子宫肌层收缩相邻或位于宫底或子宫侧壁时，这可能会对测量胎盘厚度带来一定的误差，导致高估或低估了PT[13]。

超声测量早孕期CTR拥有较高的获取成功率，在本研究中达到100%；CTR数值稳定，在早孕期是相对固定的值，不随孕周的变化而明显改变[12]。在本研究中，重型组胎儿CTR值(0.53±0.04)，明显高于轻型组(0.44±0.11)和对照组(0.38±0.04)，通过ROC曲线分析，以0.48为诊断界值， CTR预测11～13+6周重型α地贫的曲线下面积是0.995，敏感度、特异度分别为98.0%、97.2%。说明CTR是早孕期预测重型α地贫最敏感、最可靠的指标，具有极高的临床价值，值得推广应用。这与多位学者[3，9，11，14]的研究结果基本一致，但是，本研究中CTR预测重型α地贫的敏感度、特异度均高于他们的研究结果，可能的原因是：本研究的诊断界值为0.48，低于多数报道采用的0.50，提高了敏感度；同时，在病例排除标准中，没有纳入胎儿存在明显结构畸形或淋巴管水囊瘤同时具有CTR增大的病例，从而提高了诊断的敏感度。

对于CTR的诊断界值与正常参考值范围，不同研究报道之间存在一定的差异。Tongsong等[15]研究表明，早孕期CTR正常值<0.5，且被沿用至今。但是甄理等[3]最近的一项研究表明，当CTR>0.48时预测重型α地贫胎儿的敏感度为92.7%，特异度为95.5%，似然比为20.6%，这与本研究的结果是基本一致的。由于早孕期胎儿心脏太小，测量偏差极易产生，采用高分辨力仪器及较高频率探头获取清晰的图像、标准的切面、放大条件下准确测量，是有效降低测量误差、提高CTR应用价值的基础。当CTR介于0.45～0.5之间时，结合PT、NT、MCA-PSV等指标综合分析，有助于降低测量误差的影响、提高诊断的准确性。

综上所述，早孕期胎儿CTR增大对于预测重型α地贫具有较高的诊断价值，且受孕周影响较小，值得推广应用。结合PT、NT等指标综合评估，有助于降低测量误差的影响、提高诊断的准确性，为重型α地贫的防治提供极具价值的无创性诊断方法。