第5版WHO消化道肿瘤分类与分期解读：结肠直肠肿瘤

于颖彦

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 上海消化外科研究所上海市胃肿瘤重点实验室，上海 200025）

世界卫生组织(WHO)的肿瘤分类与分期是公认的指南性文献。该分类系统会随着疾病研究的新发现、新进展而定期升级更新。其中，消化系统肿瘤分类指南自2010年第4版发布以来，经过近10年的发展，于2019年又发布了第5版指南［1-2］。为了国内结肠直肠肿瘤医师和研究人员及时获取更新版本的指南信息，以便在医疗实践和医学研究中与国际接轨，本文就第5版结肠直肠肿瘤分类与分期的主要内容作一介绍，并给予必要的解读。

第4版与第5版结肠直肠肿瘤分类内容的差异

第4版结肠直肠肿瘤分类分成11个小节，顺序如下：①癌症(carcinoma)；②家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis)；③林奇综合征(Lynch syndrome)；④MUTYH-相关息肉病(MUTYH-associated polyposis，MAP)；⑤锯齿状息肉和锯齿状息肉病(serrated polyps and serrated polyposis)；⑥幼年性息肉病(juvenile polyposis)；⑦色素沉着息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome)；⑧多发性错构瘤综合征 (Cowden syndrome)；⑨神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm)；⑩B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)；11○中胚叶肿瘤(mesenchymal tumor)。

第5版结肠直肠肿瘤的分类作了调整和压缩。顺序为：①良性上皮性肿瘤和癌前病变(benign epithelial tumor and precursor)；②恶性上皮性肿瘤(malignant epithelial tumor)。淋巴瘤专列章节在消化系统淋巴造血性肿瘤 (haematolymphoid tumor of the digestive system)中介绍。消化系统的中胚叶肿瘤(mesenchymal tumor of the digestive system)也专列章节介绍。消化系统遗传性肿瘤综合征(genetic tumor syndrome of the digestive system)则单列章节介绍。

第5版WHO结肠直肠肿瘤组织学分型

新的组织学分型条目见表1，标有星号的国际肿瘤学疾病代码(ICD-O)是在2019年4月IARC/WHO委员会会议上审定通过的条目。ICD-O是国际肿瘤学疾病分类代码：/0代表良性；/1代表不确定或交界性；/2代表原位癌或上皮内瘤变Ⅲ级；/3代表恶性肿瘤，原发性。

表1 WHO结肠直肠肿瘤分类

结肠直肠癌的TNM分期

第4版的结肠直肠肿瘤分期中介绍结肠直肠癌分期和结肠直肠类癌分期，而第5版只介绍结肠直肠癌分期。对于远处转移(M)条目在原有单器官远处转移(M1a)、多器官远处转移(M1b)的基础上，将腹膜转移(M1c)作为单独项列出。第5版结肠直肠肿瘤的TNM分期列表，将临床TNM分期与病理TNM分期的差别作了说明(见表2、3)。结肠直肠神经内分泌肿瘤的分期在其他章节介绍。

表2 结肠直肠癌的TNM分期（一）

表3 结肠直肠癌的TNM分期（二）

结肠直肠锯齿状病变和息肉

锯齿状息肉是一类临床症状不明显的病变，缺乏出血等症状，通常在内镜检查时被发现。故采用传统的粪便潜血试验等难以发现。绝大多数(75%～90%)增生性息肉包括微泡型增生性息肉和富含杯状细胞型增生性息肉，发生在远端结肠和直肠。广基性锯齿状病变则多发生在近端结肠 (70%～80%)。约70%的传统锯齿状腺瘤发生在远端结肠与直肠。

约30%的结肠直肠癌通过锯齿状病变通路发展而来，其中广基锯齿状病变和传统锯齿状腺瘤是主要的癌前病变。由锯齿状病变通路发展而来的结肠直肠癌可发生遗传学或表观遗传学改变，最终发展成散发性结肠直肠癌，伴或不伴微卫星不稳定型(microsatellite instability,MSI)。遗传学基因变异以BRAF突变为主，为微泡型增生性息肉、广基锯齿状病变或传统锯齿状腺瘤；以KRAS突变为主，为富含杯状细胞型增生性息肉和传统锯齿状腺瘤。约75%的广基锯齿状病变伴不典型增生，因存在MLH1基因启动子的高甲基化而导致错配修复缺陷。另外25%的广基锯齿状病变伴不典型增生和TP53突变。主要锯齿状息肉的组织学与遗传学变异特征见表4。结肠直肠远端的增生性小息肉一般无癌变倾向。广基锯齿状病变、传统锯齿状腺瘤以及较大的锯齿状息肉(直径≥1 cm)有演变为大锯齿状息肉的风险，进而发展为结肠直肠癌的风险增加。

表4 锯齿状息肉的组织学与遗传学变异特征

传统结肠直肠腺瘤

“传统”二字主要是与锯齿状肿瘤的演变通路相区别。传统结肠直肠腺瘤是指良性的、或伴不典型增生的癌前肿瘤性病变，包括腺瘤性息肉伴低级别不典型增生和腺瘤性息肉伴高级别不典型增生。该类病变可发生在结肠直肠的任何部位。大部分腺瘤无临床症状，偶见出血。其病因和流行病学均与结肠直肠癌相同。传统结肠直肠腺瘤分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤和绒毛管状腺瘤。管状腺瘤是最常见的结肠直肠腺瘤。管状腺瘤的肠隐窝结构基本正常，腺体数量增多伴有肠隐窝不同程度的延长。腺体上皮细胞增大，细胞核染色加深，细胞核不同程度分层排列并有极向丢失，杯状细胞和肠吸收细胞减少，可见绒毛成分，但不会＞25%。当腺瘤内绒毛状成分＞25%时，称为绒毛管状腺瘤。当腺瘤内绒毛状成分＞75%时，称为绒毛状腺瘤。上述分型标准在不同观察者之间的一致性不是很高。进展期腺瘤是指直径＞1 cm的绒毛管状腺瘤、绒毛状腺瘤和(或)伴有高级别不典型增生的腺瘤与黏膜内腺癌。进展期腺瘤应及时切除，防止演变为结肠直肠癌。腺瘤伴有高级别不典型增生时按照TNM分期的原位癌原则处理。

与炎性肠病相关的结肠直肠上皮不典型增生

该类病变特指与炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)相关的肠上皮内不典型增生性病变。该类病变限定于基底膜内，包括低级别腺体上皮内肿瘤和高级别腺体上皮内肿瘤。在溃疡性结肠炎病人，不典型增生病变多出现在左半结肠或远端结肠，其中出现在乙状结肠直肠区占据全部不典型增生病变的44%～72%，反映了溃疡性结肠炎相关结肠直肠癌的发生部位。在克罗恩病病人，不典型增生病变可发生在结肠任何部位，通常与结肠直肠癌并存。

根据美国统计数据，IBD相关的结肠直肠癌不足结肠直肠癌总数的1%。溃疡性结肠炎与克罗恩病发展为结肠直肠癌的风险相似，由克罗恩病发展为结肠癌的风险是1.9～2.6倍，由溃疡性结肠炎发展为结肠直肠癌的风险是2.4～2.7倍。

结肠直肠癌临床病理学

第5版结肠直肠癌分型标准对结肠直肠癌的病理诊断描述提出较具体的细节要求。包括组织学亚型；分化程度(低/高)；按照TNM分期标明浸润深度；如其他器官受累要标明器官；有无脉管浸润；有无神经浸润；切缘有无肿瘤残留；肿瘤距切缘的距离；肿瘤直径；肿瘤部位；送检标本质量；检测淋巴结的总数量；转移淋巴结的数量；对于术前接受过治疗者描述有无治疗反应；MSI状态 (检测错配修复蛋白 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2)；有无肿瘤出芽 (指在肿瘤浸润前缘出现孤立的癌细胞团，癌细胞一般在4个以内)；间质免疫反应以及基因突变检测的相关结果。表5列举与结肠直肠癌预后相关的组织病理学因子。

表5 与结肠直肠癌预后相关的组织病理学因子

接受过新辅助治疗(包括放疗或放、化疗)的结肠直肠癌病人，组织病理学会发生一定改变。肿瘤对新辅助治疗产生不同程度的退缩反应(tumor regression grade,TRG)。目前有4个评估体系汇总于表6。

表6 可用于评估TRG的分类体系

结肠直肠癌生物标志物

对结肠直肠癌的长期研究发现一批预后和预测性生物标志物。有些标志物作用较明确，并进入临床常规使用，如RAS、BRAF和MSI。有些标志物可能有用或处于开发阶段，如癌症免疫治疗标志物PD1/PDL1、PIK3CA和c-MET。结肠直肠癌相关生物标志物及其应用现状汇总于表7。表8列举了可累及结肠直肠的遗传性癌症综合征相关基因。

表7 结肠直肠癌相关生物标志物

表8 累及结肠直肠的遗传性癌症综合征

结肠直肠癌的分子病理学分型

结肠直肠癌分子病理学分型有两个体系：基于基因组(DNA)水平的分型，源自美国癌症基因组图谱网(The Cancer Genome Atlas,TCGA)；基于转录组(RNA)水平的分型，源于RNA测序或基因芯片数据分析。其中，基因组分子分型按照肿瘤突变频率分成高突变型和非高突变型。高突变型对应于MSI肿瘤，非高突变型对应于染色体不稳定型通路。高突变型约占结肠直肠癌的15%，其中散发性结肠直肠癌的高突变型常因MLH1启动子的高甲基化导致该基因表达丢失。此类肿瘤大多属于CpG岛甲基子表型伴多个基因的启动子甲基化。还有一小部分高突变型结肠直肠癌属于遗传性(林奇综合征)或体细胞的错配修复基因突变所致。2%～3%的结肠直肠癌属于超高突变型，此类肿瘤存在特征性核苷酸碱基C→A颠换，从而引发核酸外切酶POLE或POLD1的功能失活。

非高突变型约占结肠直肠癌的85%，属于微卫星稳定型肿瘤(microsatellite stable,MSS)，并存在体细胞的染色体拷贝数变异，即染色体臂或亚臂区域的获得或丢失。非高突变型结肠直肠癌常有APC(80%)突变、TP53(60%)突变和 KRAS(45%)突变。结肠直肠癌常见的激活通路是 WNT、MAPK和PI3K信号通路；常见的失活通路是TGF-β和p53信号通路。上述信号通路关系到结肠直肠癌的靶向治疗。约有93%的非高突变型结肠直肠癌和97%的高突变型结肠直肠癌存在WNT通路激活。

结肠直肠癌的转录组水平分型按照基因表达谱分成4个亚型：MSI-免疫反应型 (14%)、MSS-经典型(37%)；MSS-代谢型(13%)和 MSS-间充质型(23%)。另有13%的结肠直肠癌难以归类，可能为上述亚型的过渡型或高度异质性的肿瘤。其中MSI-免疫反应型肿瘤形态学上可见明显的CD8+T淋巴细胞浸润，适合免疫检查点抑制剂治疗。基于转录组的分型体系是基于基因表达谱数据分析，其与靶向治疗的具体关系尚需进一步的临床研究验证。