新型冠状病毒肺炎患者核酸转阴时间的影响因素分析

史丽霞 韩 晶 张永进 付莎莎 王合荣 黄淑萍

目前，新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)相关报道多聚焦于对COVID-19患者的流行病学与临床特征的分析，关于核酸转阴时间的研究较少。本研究拟探讨影响COVID-19患者核酸转阴时间的风险因素，分析核酸转阴时间与患者流行病学特征和临床治疗的相关性，为判断患者病程和界定医学隔离观察时间提供有效依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2020年 1月21日—5月13日在天津市海河医院治疗的190例COVID-19患者的流行病学与临床资料。其中，男99例、女91例。病例纳入标准符合国家卫生健康委员会办公厅与国家中医药管理局办公室颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第八版 修订版)》[1]中关于COVID-19的诊断标准。

1.2 治疗方法 依据国家诊疗方案推荐的药物给予患者抗病毒治疗[1]。对于轻型和普通型患者给予IFN-α雾化吸入、阿比多尔口服治疗，疗程7～10 d。重型患者给予洛匹那韦利托那韦口服治疗，500 mg/次，2次/d，连用7 d(部分患者因不能耐受腹泻而停用)。纳入患者均接受中药(连花清瘟胶囊，4粒/次，3次/d)口服治疗。对于淋巴细胞计数低下(<正常水平)者给予胸腺肽调节免疫治疗，以刺激淋巴细胞计数恢复至正常水平[2]。

1.3 观察指标 分析的指标包括：性别、是否伴有低白蛋白血症、是否合并感染、就诊时有无症状、有无接受糖皮质激素(简称激素)或胸腺肽治疗、热程、就诊延误时间、乳酸脱氢酶(LDH)和CRP水平是否升高、临床分型，以及有无合并基础疾病。

2 结 果

2.1 基本情况 患者年龄为(43.12±18.47)岁，年龄范围为2～91岁。治疗期间核酸转阴患者187例，死亡(即未转阴)3例。患者核酸转阴的时间为(17.03±8.33) d，时间范围为3～51 d。70.6%(132/187)的患者核酸阴转时间≤21 d。

2.2 COVID-19患者核酸转阴时间的影响因素分析

2.2.1 单因素分析 低白蛋白血症、临床分型为重型、合并感染、就诊时有症状、接受激素或胸腺肽治疗、热程>4 d、就诊延误时间>5 d、LDH或CRP水平升高等10个因素为治疗期间影响患者核酸转阴时间的风险因素(P值均<0.05)。见表1。

表1 影响患者核酸转阴时间的单因素分析

2.2.2 多因素分析 以COVID-19患者治疗期病毒核酸是否转阴为因变量(0=否，1=是)，以年龄、低白蛋白血症、临床分型为重型、合并感染、就诊时有症状、接受激素治疗、接受胸腺肽治疗、热程>4 d、就诊延误时间>5 d、LDH、CRP为自变量行多因素分析，结果显示：低白蛋白血症、就诊时有症状、热程>4 d是COVID-19患者治疗期间核酸转阴时间延长的独立危险因素(P值均<0.05)。见表2。

表2 影响患者核酸转阴时间的多因素分析

3 讨 论

据报道，2003年严重急性呼吸综合征(SARS)疫情期间，患者病死率为10%[3-4]；2012年中东呼吸综合征(MERS)疫情期间，患者病死率为37%[5-6]。目前研究[7]结果显示，COVID-19的病死率低于SARS或MERS，但其具有高度传染性，对公共医疗卫生和人群健康构成威胁，需高度重视。

病毒复制的水平和持续时间是评估传播风险的重要因素。病毒核酸转阴是COVID-19患者出院的重要评价指标之一。目前，COVID-19的发病机制尚未完全清楚。新型冠状病毒(2019-nCoV)与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)相似，主要感染肺泡上皮细胞[8]。SARS-CoV感染患者的呼吸道标本阳性率在发病后的6～11 d达到峰值[9]，1/3的患者在感染后4周内被检测出呼吸道标本呈阳性[10]。MERS-CoV在呼吸道标本中的阳性持续时间至少为3周[11-12]。近期发表的一项研究[13]结果显示，MERS-CoV核酸转阴时间为20 d。龚惠莉等[14]对2019-nCoV感染的患者资料结果显示，患者核酸转阴时间为(19.3±4.2) d，而本研究结果中的病毒核酸转阴时间略短于此结果。

本研究结果显示，低白蛋白血症、热程>4 d、就诊时有症状是核酸转阴时间延长的独立危险因素。这一发现对指导治疗、处理早期病症，以及预防和控制医院感染具有重要意义。低白蛋白血症可引起微循环障碍，导致重要器官灌注不足和多器官功能衰竭。此外，血清白蛋白水平降低导致与抗体合成相关的酶减少。酶的减少或活性的降低导致患者机体免疫力下降，可增加其感染的风险。同时，低白蛋白血症与住院时间密切相关[15]。因此，对于COVID-19患者，及时纠正低白蛋白血症可以缩短病毒核酸转阴时间。一项关于MERS的研究[16]结果显示，就诊时无明显症状患者的病毒清除时间短于有症状患者，这与本研究的结果相符。相关研究[17]结果显示，患者热程与核酸转阴时间相关，这与本研究结果一致，热程>4 d的患者核酸转阴时间更长，因此，应密切监测患者住院体温，对于长时间发热的患者及时进行干预治疗。

近期针对COVID-19患者的研究[18]结果显示，高龄可能是患者核酸转阴时间延长的风险因素。然而，在本研究中并未发现年龄对病毒核酸持续阳性时间有显著影响；COVID-19患者核酸转阴时间与年龄的相关性仍需进一步的研究予以验证。在本研究中，患者核酸转阴最长时间为51 d，为某区发现的第1例患者(52岁，女性)，发病至就诊时间为8 d，住院时间为43 d。上述结果提示，就诊延迟可能会导致患者核酸转阴时间延长。刘敏等[19]研究亦发现,就诊延误与病毒核酸转阴时间有关。然而，在本研究的多因素分析中，就诊延误并非核酸转阴时间延长的独立危险因素；因此，就诊延误与核酸转阴时间的相关性需深入研究予以验证。

在治疗方面，本研究未发现胸腺肽和激素治疗与病毒核酸转阴时间有相关性。时正雨等[20]的报道显示，接受胸腺肽治疗的患者病毒核酸转阴时间较未用药患者显著缩短，这可能与该药物作用机制为增强患者免疫功能相关。但王宏强等[21]的研究则提示，胸腺肽治疗患者的核酸转阴时间不短于未用药患者。以上两个报道均为小样本、单中心研究，故证据强度欠佳。激素可抑制炎症因子风暴。相关研究[22]结果显示，激素的使用对患者病死率无显著影响，但却延迟了病毒核酸转阴的时间。一项纳入1 703例COVID-19患者的meta分析[23]指出，激素治疗降低了患者28 d全因死亡率。但其他多项研究[14,22,24]并未发现激素治疗与核酸转阴时间有显著相关性，与本研究结果相符。

综上所述，入院时患者有症状、热程>4 d、低白蛋白血症与COVID-19患者核酸转阴时间延长显著相关。对于存在上述情况的患者，应严密观察,适当延长隔离时间。由于本研究属于单中心研究，存在一定局限性。然而，在缺乏大样本、多中心研究的情况下，本研究结果仍具有一定提示作用。