恩格列净对2型糖尿病合并冠心病患者心室重构的影响

尹晓康, 张继平, 朱育刚, 申红霞, 王德峰

(1.河北工程大学临床医学院， 河北 邯郸 056002；2.邯郸市中心医院, 河北 邯郸 056001；3.河北工程大学附属医院 内分泌科, 河北 邯郸 056029)

2型糖尿病( type 2 diabetes mellitus, T2DM)是代谢紊乱疾病。在我国成人糖尿病患者有1.14亿[1]，世界糖尿病患者人数估计在2040年达到6.42亿[2]。糖尿病患者冠心病(coronary heart disease，CHD)发病率是正常人的2～4倍，70%以上糖尿病患者死于心血管并发症。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2)抑制剂能作用于肾小管影响葡萄糖重吸收，使尿糖排出增多，血糖降低，且对心血管有益。目前SGLT2抑制剂对心脏的作用机制还未完全研究清楚，本研究通过对恩格列净对T2DM合并CHD患者临床效果的观察，探讨SGLT2抑制剂是否能逆转T2DM合并CHD患者的心室重构，寻找针对T2DM合并CHD患者更为合理的治疗方案，从而改善患者预后，提高生活质量。

1 资料与方法

1.1病例选择 2018年1月至2020年6月河北工程大学附属医院内分泌科收治的T2DM合并CHD患者128例，男性70例，女性58例。

1.2纳入标准 ①本试验选入的患者均符合1999年WHO的T2DM诊断标准；②患者均合并稳定性CHD。糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。当空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L，具有典型症状即可确诊糖尿病；没有典型症状者，隔天重复测定一次血糖仍达以上值者或糖耐量试验2小时血糖≥11.1 mmol/L者也可以确诊为糖尿病。根据稳定性CHD诊断与治疗指南(2018年)[3]，稳定性CHD包括急性冠状动脉综合征之后稳定的病程阶段、慢性稳定性劳力型心绞痛和缺血性心肌病。

1.3排除标准 ①1型糖尿病、其他特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病；②合并高血压心脏病、先天性心脏病、风湿性心脏病、心肌病等其他心血管疾病；③存在严重肝病、其他内分泌及代谢病、严重感染、癌症；④合并严重血液系统疾病、免疫系统疾病；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥心力衰竭、心肌梗死。

本试验已通过我院伦理委员会(2018[k]017)，参与本试验的患者已签知情同意书。

1.4方法 将128例符合上述标准的T2DM合并CHD患者随机分为试验组和对照组两组，每组64例，试验组和对照组患者性别、年龄、病程及体质量指数无统计学意义。见表1。

表1 两组一般资料比较

对照组给予二甲双胍和(或)阿卡波糖和(或)格列美脲和(或)β受体阻滞剂和(或)他汀类药物和(或)抗血小板药物治疗；试验组给予上述口服药加恩格列净治疗。常规口服降糖药从小剂量服用，依据血糖值逐步调节药物剂量，使FBG 4.4～7.0 mmo/L，餐后2小时血糖(2 h postprandial glucose, 2 hPG)<10 mmol/L，常规降糖药物剂量达到最高而血糖依然不达标者则终止试验，疗程12周。恩格列净选择上海勃林格殷格翰药业有限公司制造的欧唐静，剂量是早晨10 mg，每日1次，空腹或进食后服用。

患者需每日测指尖末梢血糖7次，依据测得的血糖值调节第二天降糖药物剂量，直至达标。本试验按照《2型糖尿病患者个体化血糖控制目标和药物治疗》，对糖尿病并发症患者进行血糖调控。本次试验患者的血糖需达到预期值：FBG 6.1～7.0 mmol/L，2 hPG 7.8～10.0 mmol/L，HbA1c 6.5%～7.0%。

试验疗程12周。在治疗前后测定SBP、DBP、FBG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、BNP、肌钙蛋白I、CK-MB、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolicvolume, LVESV)、左心室舒张末期容量(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、室间隔厚度(interventricular septum, IVS)、左心室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter, LVESD)、舒张末期前后径(left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall, LVPW)、左室短轴缩短率(left ventricular fraction shortening, LVFS)、空腹胰岛素(FINS)、C肽、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌指数(HOMA-β)。使用葡萄糖氧化酶法测出试验患者血糖；用糖化血红蛋白仪测定HbA1c。使用罗氏公司胰岛素剂盒测定胰岛素。

采用河北工程大学附属医院超声室彩色多普勒超声心动图检查仪，由两名专业心脏彩超医师检测入选患者，测量患者LVEDV、LVESV、LVEF、LVFS、LVEDD、LVESD、IVS、LVPW，通过这些数值比对来衡量心室重构。

所有入选患者早晨抽取空腹静脉血，在3 000 r/min离心下取血清，在河北工程大学附属医院检验科检测FBG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、BNP、肌钙蛋白I、CK-MB、FINS、C肽。

胰岛β细胞功能以HOMA-β来表示，可以用公式算出HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)；HOMA-IR用于评价胰岛素抵抗，HOMA-IR=(FINS×FBG)/22.5。

2 结 果

2.1血糖与血压结果比较 两组FBG、2 hPG、HbA1c、SBP、DBP在治疗前比较差别无统计学意义。通过12周的治疗后，与治疗前相比较，两组患者的FBG、2 hPG、HbA1c、SBP、DBP均明显下降，且与对照组比较，试验组患者的FBG、2 hPG、HbA1c、SBP、DBP水平下降更明显(P<0.05)，见图1～5。

图1 两组FBG效果比较 图2 两组2 hPG效果比较 图3 两组HbA1c效果比较 图4 两组SBP效果比较 图5 两组DBP效果比较 注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.2BNP、肌钙蛋白I、CK-MB检测结果比较 两组BNP、肌钙蛋白I、CK-MB比较差异无统计学意义(P>0.05)。12周治疗后，两组BNP、肌钙蛋白I、CK-MB比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组BNP、肌钙蛋白I、CK-MB变化比较s)

2.3血脂检测结果比较 两组TC、TG、LDL-C在治疗前结果差异无统计学意义。通过治疗，两组TC、TG、LDL-C水平都下降明显，且试验组TC、TG、LDL-C水平同对照组比较下降更显著(P<0.05), 见图6～8。

图6 两组TC检测结果比较 图7 两组LDL-C检测结果比较 图8 两组TG检测结果比较 注：与治疗前比较，*P<0.05，与对照组比较，#P>0.05

2.4胰岛功能检测结果比较 两组FINS、C肽、HOMA-β、HOMA-IR在治疗前检测水平差异无统计学意义。治疗后，两组患者FINS、C肽、HOMA-β水平同治疗前比较显著上升，HOMA-IR水平比治疗前显著下降，且试验组FINS、C肽、HOMA-β水平与对照组比较升高更显著，试验组HOMA-IR水平与对照组比较下降更显著(P<0.05)，见图9～12。

图9 两组FINS检测结果比较 图10 两组C肽检测结果比较 图11 两组HOMA-β检测结果比较 图12 两组HOMA-IR的检测结果比较 注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.5心脏功能检测结果比较 治疗前，两组LVEDV、LVESV、LVEF、LVFS、LVEDD、LVESD、IVS、LVPW比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，两组LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD、IVS、LVPW水平都有明显的下降，LVFS水平明显升高(P<0.05)；LVEF水平没有显著改变。与对照组比较，试验组的LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD、IVS、LVPW降低更显著，LVFS升高更显著(P<0.05)，LVEF无明显变化(P>0.05)，见表3。

表3 两组心脏功能检测结果比较s)

3 讨 论

本研究结果显示，随着血糖水平的达标，两组血压、血糖、心脏功能、胰岛功能指标均较治疗前均有改善，且恩格列净治疗组较对照组改善更显著。表明恩格列净对T2DM合并CHD患者的治疗效果较常规口服降糖药物更好，可作为糖尿病合并CHD患者首选治疗方法。恩格列净可改善心血管功能，改善心室重构，但机制还没有完全解释清楚，需做更深入的研究，如通过建立相似动物模型来进一步明确其机制。

相关研究表明，SGLT2抑制剂抑制心肌Na+-H+交换泵的表达，增加线粒体中钙离子水平；抑制心肌成纤维细胞分化，抑制胶原纤维合成[4]，抑制巨噬细胞在心肌间质中浸润[5]，抑制前纤维化关键标志物表达，抑制基质重构[6]。SGLT2抑制剂使细胞代谢从葡萄糖氧化向脂肪酸氧化和脂肪分解方向转移[7]，其降低的间质液体量为血液量两倍[8]，可以使体质量6个月减少2～4 kg[9]，并抑制内脏周围脂肪组织积聚，减少瘦素水平，增加脂联素分泌[10]。SGLT2抑制剂降低去甲肾上腺素含量，减弱交感神经纤维活性[11]，增加促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)、血细胞比容、血红蛋白和网织红细胞计数[12]，降低尿酸水平[13]，降低心肌酶，降低炎症反应因子水平，增强细胞的抗氧化能力，改善血管内皮功能，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)系统等。恩格列净能降低T2DM合并CHD患者主要心血管不良事件、因心血管原因死亡、全因死亡、因心力衰竭住院事件[14]。以上研究中，恩格列净可能通过降低心脏后负荷、减轻心肌纤维化、改善心肌能量代谢等途径改善心室重构，降低患者心血管不良事件。类比螺内酯可改善慢性心力衰竭患者IVS、LVEF、LVMI、左心室心肌质量(LV mass)、心脏指数(CI)、心排血量(CO)等[15]，SGLT2抑制剂可能通过抑制肾小管重吸收葡萄糖，利尿，抑制RAAS系统，进而改善心室重构。

虽然多种研究表明SGLT2抑制剂可改善心室重构，但也有临床研究表明SGLT2抑制剂对左心室重构相关参数影响较小[16]。REFORM试验结果显示达格列净对2型糖尿病合并心力衰竭患者LVESV、LVEDV、左心室质量指数(LVMI)及LVEF没有明显影响[17]。EMPA-HEART Cardiolink 6 示恩格列净能减小LVMI>60 g/m2的糖尿病合并CHD患者LVMI，但对其LVESD、LVEDD及LVEF无明显影响[18]。一项动物试验表明，恩格列净可使糖尿病小鼠左心房前后径(LAD)、IVS、LVPW及舒张早期左心室充盈峰速率与心房收缩期左心室充盈峰速率比值(E/A值)降低，而对其LVEDD、LVESD、LVEF、短轴缩短率(FS)无明显影响[19]。另一项动物试验结果示，恩格列净可改善糖尿病小鼠的左心室舒张末期直径、LVEF、FS、切面面积变化的分数、E/A、LV mass、左心室心肌质量/体质量，但对其LVESD和收缩期室间隔厚度无明显影响[20]。虽然本研究结果也能证明SGLT2抑制剂改善了心室重构，但其研究数据和本试验数据有些偏差，需继续做试验来验证其结果。关于SGLT2抑制剂对心室重构的影响方面的临床研究尚少，还需做更多研究进一步证实。