脑小血管病相关轻度认知功能障碍患者边缘系统微结构改变研究

刘慧琳，刘东涛，卜乔，李坤，潘振宇，范小伟，周立春

脑小血管病相关轻度认知障碍是指脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）导致的患者认知功能减退，但未达到痴呆的程度。一项纵向研究显示，每年有10%～30%的轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者进展为痴呆，因此，寻找早期诊断MCI的标志物并进行积极干预有重要临床意义[1]。额叶、颞叶、边缘系统在认知功能调控中都发挥重要作用。研究发现，在MCI阶段甚至前MCI阶段，大脑半球已经出现了包括边缘系统在内的许多区域的微结构改变，且这些改变能够通过影像学、神经生物学等方法进行检测[2]。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）目前被广泛应用于探究脑组织微结构的改变，但在神经影像学中，DKI主要用于对MCI额叶、颞叶等区域微结构改变的研究，而对边缘系统的研究相对不足，尤其是对脑小血管病相关轻度认知障碍患者边缘系统的研究较少[3]。扣带回、海马、海马旁回等作为边缘系统的重要组成部分，对认知发挥着重要的调控作用，本研究选择以上区域为感兴趣区，应用DKI探究脑小血管病相关轻度认知障碍患者边缘系统微结构改变，为MCI的诊疗提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为横断面研究，收集2018年1月-2019年6月于首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科连续就诊的脑小血管病患者。入组标准：①年龄＞50岁；②头颅MRI检查发现脑白质病变、腔隙、皮质下梗死、血管间隙扩大、脑微出血等CSVD的典型表现，伴或不伴神经系统功能缺损[4]。排除标准：①急性重型心脑血管疾病及创伤应激性疾病；②严重的慢性消耗性疾病及内科系统疾病；③无头颅MRI检查结果及MoCA量表、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评定结果；④CSVD以外其他原因所致的认知功能障碍；⑤严重的精神心理障碍；⑥通过颈动脉超声、MRA等检查发现有严重的颅内外大血管狭窄；⑦患者认知功能下降达到痴呆标准。

1.2 神经心理测评 所有入组的CSVD患者均完成了MoCA量表，对患者视空间、命名、记忆、计算、注意力及定向力等认知功能进行评估，总分30分，得分＜26分认为存在认知功能障碍[5-6]。

对所有患者进行HAMA、HAMD评定。HAMA用来评估患者是否存在焦虑状态，共包含14项内容，通过交谈与观察的方式对各项目进行评级，总分＜7分认为不存在焦虑。HAMD 24项用来评估患者是否存在抑郁状态，总分＜8分认为不存在抑郁。

1.3 数据收集 收集入组患者的临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、受教育年限、既往疾病史、入院后的Hcy水平以及MoCA、HAMA、HAMD等评分。入组患者均完善了头颅MRI检查，包括T1WI、T2WI、DWI、FLAIR、SWI等序列。参照解剖学自动标记模板（anatomical automatic labeling，AAL），选取患者前扣带回、中扣带回、后扣带回、海马、海马旁回作为感兴趣区域并进行标记[7]。利用DCM2NII工具将采集到的DWI数据转换成NIFTI格式的图像，输入扩散峰度估值器，生成DKI参数图。将三维磁化快速采集梯度回波的T1WI序列输入SPM8软件，进行自动分割，随后将DWI与T1WI空间对齐，将变换后的矩阵应用于DKI参数映射。DKI参数包括平均扩散系数（mean diffusion，MD）、各项异性分数（fractional anisotropy，FA）、轴向扩散峰度（axial kurtosis，AK）、平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）和径向扩散峰度（radial kurtosis，RK），扫描完成后对两组DKI数据进行分析。

1.4 分组和数据比较 根据是否MoCA＜26分，将入组患者分为CSVD-MCI组和对照组。比较两组临床指标及DKI序列各参数指标的差异。

1.5 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行分析。应用K-S检验对计量数据进行正态性分析，符合正态分布的计量资料用表示，采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用M（P25～P75）表示，采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入80例CSVD患者，年龄在50～88岁，平均64±8岁，男性46例（57.5%），女性34例（42.5%），其中CSVD-MCI组55例，对照组25例。

2.1 两组基线资料对比 与对照组相比，CSVD-MCI组患者的受教育年限较低，吸烟、饮酒所占的比例较高，高血压、糖尿病的发生率较高，差异有统计学意义；两组在年龄、性别分布、高脂血症发生率、Hcy水平及HAMA、HAMD评分方面差异无统计学意义（表1）。

表1 两组患者临床资料对比

2.2 扣带回扩散峰度成像结果 与对照组相比，CSVD-MCI组右侧前扣带回MD升高，FA、AK、MK、RK降低，左侧前扣带回AK降低；左侧前扣带回MD、FA、MK、RK无显著变化（表2）。两组患者中扣带回各DKI序列参数差异无统计学意义（表3）。与对照组相比，CSVD-MCI组右侧后扣带回MD升高，AK降低，左侧后扣带回FA升高，差异有统计学意义；后扣带回其余参数与对照组相比差异无统计学意义（表4）。

表2 两组前扣带回扩散峰度成像参数对比

表3 两组中扣带回扩散峰度成像参数对比

表4 两组后扣带回扩散峰度成像参数对比

2.3 海马、海马旁回扩散峰度成像结果 CSVDMCI组左侧海马FA、MK、RK较对照组降低，差异有统计学意义；两组左侧海马其余参数和右侧海马所有参数差异均无统计学意义（表5）。两组双侧海马旁回DKI参数差异也均无统计学意义（表6）。

表5 两组海马扩散峰度成像参数对比

表6 两组海马旁回扩散峰度成像参数对比

3 讨论

脑小血管病相关轻度认知功能障碍进展较快，易发展为痴呆，因此早期筛查CSVD患者中的MCI高危人群，控制其危险因素并进行积极的治疗，对于延缓疾病进展十分重要。

目前已知MCI的危险因素包括高龄、女性、父母有痴呆病史、居住乡村、受教育程度低、丧偶、离婚或独居、吸烟、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、心脏疾病史、脑血管病史等[8]。本研究通过对两组患者的临床资料对比发现，CSVD-MCI组患者受教育程度低、吸烟及饮酒人数比例高、高血压及糖尿病患病率高，这与MCI的危险因素相一致。因此，无论是MCI还是CSVD-MCI，及早控制危险因素都是极为重要的。

边缘系统由边缘叶及其皮下结构组成，包括扣带回、海马、海马旁回、杏仁核、乳头体等，对认知、情感、行为功能发挥重要的调控作用。本研究对两组患者的扣带回、海马、海马旁回进行DKI扫描后发现，CSVD-MCI组前扣带回、后扣带回和海马区域FA、AK、MK、RK全部或部分存在改变，峰度指标变化最明显。既往应用DKI探索MCI患者的额叶、颞叶、枕叶和顶叶等皮层结构改变的研究，发现MCI患者皮层存在与本研究相似的参数变化，提示存在皮层微结构改变，并且DKI对于微结构改变是敏感的[9]。也有研究对MCI患者的深层灰质进行DKI扫描，发现MCI患者深层灰质也存在微结构改变，并且DKI参数中的峰度指标对微结构变化更为敏感[10]。DKI各参数代表不同的含义，FA反映神经细胞结构的排列和纤维的完整性，AK、RK、MK反映不同方向脑组织内微结构的复杂性或异质性，其中，MK降低最能反映神经元复杂性的降低[11-13]。DKI中各指标的变化均能反映神经元、神经纤维等微观结构的变化。综上，本研究结果提示脑小血管病相关轻度认知功能障碍患者确实存在边缘系统的微结构改变。

本研究结果显示脑小血管病相关轻度认知功能障碍患者右侧前、后扣带回微结构改变较为明显。一项针对多模式MRI的meta分析表明，MCI患者的右后扣带回、前扣带回等区域神经元活性降低，提示有结构改变[14]。扣带回作为边缘系统的重要组成部分，含有丰富的纤维联系，在认知功能调控中发挥重要作用。前扣带回主要参与额叶前皮层网络的构成，与额叶、颞叶、丘脑沟通紧密，主要调控执行、情感等功能，后扣带回主要参与默认模式网络，与眶额叶皮层前部、背侧前额叶皮层、颞顶叶皮层、海马旁回等联系密切，主要参与视空间、记忆、觉醒等认知功能的调控[15-16]。结合本研究，考虑扣带回微结构的损伤主要为纤维连接的中断，从而影响信息的传递，进而表现为相应认知功能的下降。

本研究还发现脑小血管病相关轻度认知功能障碍患者的左侧海马也存在DKI相关参数的改变。海马神经元细胞体、膜蛋白的丢失，轴突、髓鞘的解体，异常铁的积聚，可导致微结构的复杂性降低，细胞外自由扩散的空间增加，这些微结构的变化在DKI上体现为各参数的改变[10，17]。海马是记忆环路的重要组成部分，在记忆功能的维持中发挥重要作用，因此海马微结构的损伤以记忆力下降为主要表现。

综上所述，脑小血管病相关轻度认知功能障碍患者存在边缘系统的微结构改变，尤其是扣带回、海马，早期完善DKI扫描有助于及早发现认知功能下降，从而进行药物干预。此外，控制危险因素，如减少吸烟饮酒、控制血压及血糖平稳，对延缓CSVD-MCI的发生发展也是极为重要的。

本研究存在以下局限性。第一，本研究样本量较小，仍需后续较大样本量的研究进一步证实本研究的结论；第二，本研究缺乏正常对照组，尚需在后续的研究中加以改进；第三，本研究旨在评估主要DKI指标是否能识别脑小血管病相关轻度认知障碍患者的脑微结构改变，但不能确定这些病变的可逆性，同时，鉴于该技术与传统诊断方法（认知量表评估）的不可比较性，DKI判断CSVD患者认知障碍的准确性有待进一步验证。

【点睛】MRI-DKI序列可以发现脑组织微结构的改变，本研究通过对CSVD患者进行DKI序列扫描发现，与无认知障碍的患者相比，伴有轻度认知障碍的CSVD患者的扣带回、海马等边缘系统已经出现了微结构的改变，为早期发现CSVD相关认知障碍提供了新的临床思路。