念珠菌血症患者的临床特点及预后因素

林潇，李鸿茹，陈愉生，陈东杰，胡辛兰，陈发林，林帆

福建省立医院，a 老年医学科,b 呼吸与危重症医学科,c 检验科，福州 350001

念珠菌血症是临床常见的院内获得性血流感染病原体，随着临床上侵袭性操作技术、广谱抗生素、免疫抑制剂等的广泛应用，以及器官移植手术的增加，念珠菌血症的发病率正逐年升高。该病在北美和欧洲地区医院获得性血流感染中分别排名第4位[1]和第7位[2]。近年来耐药菌株的增加及非白色念珠菌感染的比例升高[3]，使得该病治疗尤为棘手。血尿素氮与血清白蛋白比值(BUN/ALB)是医院获得性肺炎死亡相关的独立危险因素[4]，该指标与念珠菌血症预后的关系，目前尚未见相关研究。本研究通过对2017年1月至2020年1月福建省立医院收治的念珠菌血症患者进行回顾性研究，旨在探讨病原菌分布、临床特点及BUN/ALB对预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析福建省立医院2017年1月至2020年1月住院的念珠菌血症患者共74例。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：根据2016年美国感染病学会制定的《念珠菌病临床实践指南》[5]，至少1次血培养结果为念珠菌，同时伴有血流感染临床表现者。排除标准：年龄<18岁；孕妇；血培养为念珠菌属但考虑为污染或缺乏血流感染临床表现；病历资料不完整者。

1.3 研究方法

1.3.1 收集患者病历资料 包括性别、年龄、基础疾病、用药史、实验室检查、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHE-Ⅱ)、序贯器官衰竭评分(SOFA)、侵袭性操作、治疗方案及转归等。

1.3.2 病原学检测及药敏试验 所有标本采用Bact/Alert 3D血培养仪(法国梅里埃公司)进行培养，分离出的念珠菌通过科玛嘉显色平板进行颜色鉴别。如无法明确菌种，则采用YST鉴定卡或API 20C AUX试剂条(法国梅里埃公司)进行菌种鉴定。用药敏试剂条ATB Fungus3进行药敏试验，药敏结果按照美国临床和实验室标准协会M27-A真菌药物敏感试验标准进行判定。

2 结果

2.1 一般资料 74例患者中男56例(75.7%)，年龄20～97岁，中位年龄为68岁。其中来自重症监护病房(ICU)34例(45.9%)，其他来自泌尿外科、胃肠外科、神经外科、呼吸内科、肝胆外科、老年科等。

2.2 基础疾病 69例(93.2%)入院时有基础疾病。其中恶性实体肿瘤36例(48.6%)，高血压25例(33.8%)，心脑血管疾病25例(33.8%)，糖尿病18例(24.3%)，肾脏疾病16例(21.6%)，呼吸系统疾病12例(16.2%)，急性创伤或烧伤8例(10.8%)，类风湿关节炎2例(2.7%)。

2.3 感染前治疗情况及侵袭性操作 发生念珠菌血症前使用糖皮质激素10例(13.5%)，免疫抑制剂1例(1.4%)，异基因造血干细胞移植1例(1.4%)，肿瘤化疗11例(14.9%)，放疗3例(4.1%)，过去30 d内行外科手术45例(60.8%)，发病前2周使用抗生素治疗71例(95.9%)，其中联用2种及以上抗生素50例(67.6%)。住院期间深静脉置管或经外周中心静脉置管(PICC)55例(74.3%)，气管插管或切开34例(45.9%)，留置胃管52例(70.3%)，留置导尿管61例(82.4%)，留置引流管40例(54.1%)。

2.4 念珠菌种类及药敏结果 74例患者血培养共分离出79株念珠菌，有5例在同1份血标本中培养出2种念珠菌。其中白色念珠菌36株(45.6%)，光滑念珠菌20株(25.3%)，近平滑念珠菌17株(21.5%)，热带念珠菌5株(6.3%)，克柔念珠菌1株(1.3%)。念珠菌对常用抗真菌药物敏感性见表1。

表1 念珠菌对抗真菌药物的敏感率(%)

2.5 治疗及预后 60例患者接受抗真菌治疗，其中19例患者接受2种抗真菌药物，5例患者接受3种抗真菌药物。使用的抗真菌药物分别为氟康唑(31例，51.7%)，卡泊芬净(26例，43.3%)，伏立康唑(22例，36.7%)，两性霉素B(10例，16.7%)。病情好转出院30例，病情恶化主动出院20例，死亡24例。

2.6 预后影响因素分析 将出院结局分为好转组和恶化组(包括自动出院及死亡)。单因素分析提示高BUN/ALB、APACHE Ⅱ评分升高、SOFA评分升高、感染前2周内使用2种及以上抗生素、合并细菌性血流感染、留置胃管均与患者疾病恶化的风险增加有关(P<0.05)，见表2。将上述指标进行多因素logistic回归分析，结果显示高BUN/ALB、合并细菌性血流感染与病情恶化的风险独立相关，见表3。

表2 念珠菌血症患者预后的单因素分析

表3 念珠菌血症患者预后的多因素logistic回归分析

2.7 ROC曲线分析 以BUN/ALB为检验变量，预后为状态变量，绘制ROC曲线(图1)，曲线下面积为0.689。当BUN/ALB为0.42时，约登指数最大，为0.403。灵敏度为63.6%，特异度为76.7%。

注：BUN/ALB为血尿素氮与血清白蛋白比值。

3 讨论

本研究中患者入住单元主要来自ICU。ICU患者病情危重，常合并多器官功能障碍、免疫力低下，需使用多种广谱抗生素治疗，另外大部分患者常于体腔内留置导管，破坏了皮肤黏膜等生理屏障功能，容易继发侵袭性念珠菌感染。本研究中，住在外科病房的研究对象发病率高于住在内科的，其原因考虑与外科手术操作次数多、创伤患者多有关，与既往研究[6]一致。研究发现念珠菌血症发生的危险因素包括既往基础疾病(恶性肿瘤、糖尿病)，抗生素及糖皮质激素的应用、过去30 d内手术史，长期胃肠外营养及中心静脉插管等侵入性操作[7-8]。本研究发现大部分患者有基础疾病，其中恶性实体肿瘤、高血压、心脑血管疾病、糖尿病较为常见。另外本研究中外科手术、侵入性操作、发病前2周使用2种及以上抗生素的患者比例较高，提示上述因素为念珠菌血症发病的高危因素。

本研究提示白色念珠菌仍是医院获得性念珠菌血症最常见的病原菌，与国内外流行病学结果[9-10]一致。但近年来，非白色念珠菌血症的发病率也在不断上升[11-12]，甚至有调查数据显示，非白色念珠菌血症病死率有赶超白色念珠菌血症的趋势[13]，值得临床医生高度警惕。药敏研究发现，两性霉素B对所有念珠菌属均敏感，氟胞嘧啶对克柔念珠菌以外的其他念珠菌属也有良好抗菌作用，但上述药物存在肾毒性、肝毒性等不良反应，临床使用中应权衡利弊，密切监测药物毒副作用。三唑类药物中，伏立康唑对白色念珠菌与非白色念珠菌的敏感率较高，且不良反应小，可作为药敏结果发布前的经验性用药。非白色念珠菌对氟康唑、伊曲康唑有一定耐药率，尤其是光滑念珠菌对这两种抗真菌药物的耐药率高，需引起临床医师足够关注。

本研究中，因病情恶化而自动出院和死亡的人数多达44例(59.5%)，与赵慧颖等[14]研究得出的病死率(57.9%)较接近，说明该病的病情危重、预后不佳。多因素分析提示合并细菌性血流感染与该病恶化的风险增加独立相关。动物实验[15]发现，念珠菌会造成组织屏障的破坏，促使金黄色葡萄球菌更易侵入机体，引发脓毒血症，另有文献[16]发现，链球菌属与念珠菌属存在共生及协同作用。一旦合并细菌性血流感染则更容易发展为脓毒性休克，即使早期积极的联合抗感染治疗仍不能有效遏制病情加重，预后差[17]。既往研究发现血BUN/ALB与医院获得性肺炎死亡风险增加有关[4]，另有研究指出血BUN/ALB与多重耐药鲍曼不动杆菌感染不良预后有关[18]。本研究发现血BUN/ALB和念珠菌血症患者恶化风险增加有关，可能的原因为此类患者全身炎性反应严重，因高热引发机体脱水增加，肾血流量减少，导致肾脏重吸收尿素氮增多，另外白蛋白分解代谢加速，使机体处于负氮平衡，从而引发高尿素氮血症和低白蛋白血症。另外，血BUN/ALB评估念珠菌血症预后具有较好的检验效能。因此，早期联合抗感染、及时去除危险因素、积极纠正低白蛋白血症是治疗该病的关键。